肿瘤细胞代谢有助于建立免疫抑制肿瘤微环境。CD73（ATP代谢中的关键酶）在细胞表面的异常表达导致腺苷的细胞外积累，其对肿瘤浸润淋巴细胞表现出直接的抑制作用。然而，关于CD73对肿瘤细胞内阴性免疫调节相关信号分子和转导途径的影响知之甚少。

2023年6月8日，浙江大学梁廷波及黄星共同通讯在Nature Communications 发表题为“Transcriptional control of pancreatic cancer immunosuppression by metabolic enzyme CD73 in a tumor-autonomous and -autocrine manner”的研究论文，该研究证明CD73在胰腺癌免疫抑制中的兼职功能，这是一种以肿瘤代谢、免疫微环境和免疫治疗耐药性之间复杂的串扰为特征的理想模型。在多种胰腺癌模型中观察到CD73特异性药物与免疫检查点阻断相结合的协同作用。

CD73抑制可减少胰腺癌中的肿瘤浸润Treg。发现肿瘤细胞自主CD73促进Treg募集，其中CCL5使用集成的蛋白质组学和转录组学分析被鉴定为CD73的重要下游效应子。CD73 通过肿瘤细胞-自分泌腺苷-Adora2a信号介导的p38-STAT1 轴激活转录上调CCL5，将Treg募集到胰腺肿瘤并引起免疫抑制微环境。总之，这项研究强调CD73-腺苷代谢以肿瘤自主和自分泌的方式转录控制胰腺癌免疫抑制。

代谢重编程是肿瘤细胞的标志，在各种恶性肿瘤的免疫耐受和免疫逃逸中起着关键作用。越来越多的证据表明，肿瘤细胞通过竞争性摄取微环境中对免疫细胞分化和激活重要的营养物质来抑制浸润淋巴细胞的功能。肿瘤细胞对营养物质的异常使用进一步导致许多代谢物的产生，这些代谢物深刻地影响浸润的免疫细胞。需氧糖酵解增加导致乳酸在微环境中蓄积，从而损害肿瘤靶向T细胞和NK细胞的功能。

肿瘤中花生四烯酸代谢升高诱导的肿瘤微环境中前列腺素E2积累导致巨噬细胞从抑制肿瘤的M1表型复极化促进肿瘤的M2表型。代谢重编程产生的增加的代谢物和副产物也充当信号分子，有助于肿瘤中免疫抑制途径的失调。NAD+代谢通过α-酮戊二酸介导的表观遗传修饰调节癌细胞中的程序性细胞死亡1（PD-1）-配体1（PD-L1）表达。此外，癌细胞中线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）产生的ROS导致持续的JNK活化，这与各种肿瘤中的免疫促进和免疫抑制作用有关。

考虑到肿瘤代谢对免疫系统的巨大影响，已经进行了大量研究来评估靶向肿瘤代谢中不同代谢酶的治疗潜力，以引起对各种恶性肿瘤免疫治疗的敏感性。临床前模型中的有希望的结果进一步导致了许多正在进行的试验，研究代谢酶靶向疗法和免疫疗法的组合（NCT02771626，NCT04265534，NCT02903914和NCT03337698）。不幸的是，添加IDO1抑制剂未能提高PD-1靶向单药治疗的疗效。迄今为止，还没有结合代谢酶靶向治疗和免疫治疗的联合治疗被批准用于任何类型的癌症的临床治疗，这可能是因为肿瘤代谢-免疫系统相互作用的复杂性以及对代谢酶的非规范功能的理解不足。因此，迫切需要进一步研究免疫抑制酶的详细机制，并确定有效的代谢靶点，以便与免疫治疗联合治疗。

CD73由NT5E基因编码，是一种在细胞膜上表达的代谢酶，与CD39合作将细胞外三磷酸腺苷（ATP）转化为腺苷（ADO）。先前的研究表明，CD73 / ADO / ADO受体信号轴在介导生物活动和病理过程中起着关键作用。在临床前模型中，小鼠CD73的遗传缺失与未能充分解决急性肺损伤有关。在各种恶性肿瘤中也观察到CD73表达的上调和ADO信号通路的反调。先前的研究已经证明了ADO对不同的肿瘤浸润免疫细胞的直接抑制作用，这被认为是CD73产生免疫抑制微环境的典型机制。最近，在一项II期临床试验中，不可切除肺癌患者接受了PD-L1和CD73联合靶向治疗。

CD73抑制显著提高了免疫检查点阻断的治疗效果，延长了这些患者的生存期，突出了CD73是使肿瘤对免疫治疗致敏的有希望的靶点。值得注意的是，最近的研究揭示了CD73在肿瘤中的兼职功能。CD73作为肿瘤自主腺素能信号通路的调节剂，促进肿瘤生长，独立于其规范作用。据报道，CD73 还通过 AKT-c-Myc 轴转录上调 SOX9 表达来促进肿瘤细胞的干性。此外，肿瘤自主CD73-Adora2a信号传导的激活通过PI3K-AKT-mTOR轴促进癌症侵袭和转移。然而，CD73介导的肿瘤自主腺素能信号通路的免疫抑制作用尚不清楚，这在很大程度上限制了CD73靶向治疗策略的临床转化。

CD73抑制使胰腺癌对免疫疗法敏感（图源自Nature Communications）

该研究发现CD73和免疫检查点在胰腺癌中的协同抑制作用，并证明了肿瘤细胞自主CD73和肿瘤细胞自分泌腺苷-Adora2a信号在刺激CCL5转录和Treg募集中的重要作用。因此，该研究揭示CD73等酶在肿瘤细胞中的非规范作用可能为肿瘤生长的生物学过程提供有价值的信息，并促进开发特定方法来破坏代谢酶用于癌症治疗的兼职功能。

原始出处：

Tang， T.， Huang， X.， Lu， M. et al. Transcriptional control of pancreatic cancer immunosuppression by metabolic enzyme CD73 in a tumor-autonomous and -autocrine manner. Nat Commun 14， 3364 (2023). https：//doi.org/10.1038/s41467-023-38578-3.