他泽司他+R-CHOP

DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的亚型，占所有淋巴瘤的约30%，且发病率随年龄增长而增加，约一半患者年龄超过60岁，近三分之一超过75岁。在60岁以上的患者中，DLBCL的标准一线治疗方案为R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松），治愈率约为50-60%；30-40%的患者对R-CHOP治疗无效或早期复发，预后较差。

EZH2是PRC2复合体的催化亚单位，能够甲基化组蛋白3赖氨酸27（H3K27），导致转录抑制性标志物H3K27me3。EZH2的功能获得性突变和SWI/SNF复合体的功能丧失性突变在DLBCL中较为常见，导致对EZH2活性的异常增殖依赖。他泽司他（Tazemetostat）是一种选择性口服EZH2抑制剂，已获批用于EZH2突变阳性的复发难治性滤泡性淋巴瘤，并在DLBCL患者中显示出良好的安全性。

法国学者开展了一项II期研究，评估了他泽司他联合R-CHOP治疗老年初治DLBCL的疗效和安全性，近日发表于《EClinicalMedicine》。

研究方法

研究设计：该研究是一项开放标签、多中心二期研究，评估他泽司他联合标准剂量的静脉注射利妥昔单抗和CHOP方案的疗效和安全性。

治疗方案：患者接受最多六个周期的标准R-CHOP方案，每21天一个周期，同时从第一个周期的第二天开始连续使用他泽司他（800 mg，每日两次），随后进行两个周期的他泽司他和利妥昔单抗治疗。

入组标准：年龄在60至80岁之间的新诊断DLBCL患者，年龄调整后的国际预后指数（aaIPI）为1+或国际预后指数（IPI）为2+。

主要终点：治疗结束或提前停药时的PET扫描完全代谢缓解（CMR）率。

次要终点：无进展生存期（PFS）、反应持续时间（DOR）和总生存期（OS）。

研究结果

患者群体：共纳入122例患者，中位年龄为70岁，57%为女性，90.2%为III-IV期，70.5%为IV期，73.8%的IPI为3-5。

治疗接受情况：100例患者（82%）完成了计划的八个周期治疗，22例患者提前停药。停药原因包括：撤回同意（10例）、不良事件（6例）、死亡（2例）、协议偏差（2例）、疾病进展（1例）和医生决定（1例）。

疗效结果：92/122例患者（75.4%）在治疗结束或提前停药时达到CMR，8例患者（6.6%）达到部分代谢缓解（PMR），5例患者（4.1%）疾病进展，2例患者（1.6%）死亡（败血性休克），15例患者（12.3%）未评估。在排除因撤回同意而未评估的10例患者后，CMR率达到82.1%。中位随访时间为18.5个月，18个月的PFS和OS估计值分别为77.7%和88.8%。

生物标志物分析：对109例患者的生物标志物进行了分析，未发现EZH2突变状态、基因表达分类或LymphGen分类与CMR之间的显著相关性。

安全性：最常见的不良事件（AE）包括中性粒细胞减少症（53%）、贫血（51%）、恶心（47%）等。3级或以上AE发生在73%的患者中，主要是血液学AE。31例患者（25%）至少发生一次严重AE（SAE）。AE导致的治疗中断、停药和剂量减少的比例分别为4.1%、2.8%和2.4%。

总结

他泽司他联合R-CHOP在老年DLBCL患者中是可行的，并显示出有希望的CMR率。

尽管主要终点未达到预期的80%，但在排除因撤回同意而未评估的患者后，CMR率达到82.1%，显示出治疗效果。

联合治疗的安全性可接受，尽管存在一些血液学和非血液学AE，但大多数AE可通过调整剂量或治疗方案来管理。

需要更长时间的随访和补充生物标志物研究，以更好地了解这种联合治疗的潜在作用机制和预测治疗反应。

参考文献

Sarkozy C, et al.Efficacy of tazemetostat in combination with R-CHOP in elderly patients newly diagnosed with diffuse large B cell lymphoma: results of the EpiRCHOP phase II study of the LYSA.EClinicalMedicine . 2025 Mar 18:82:103157. doi: 10.1016/j.eclinm.2025.103157.