骨关节炎(OA)是一种常见的关节疾病，其主要特征为关节疼痛和致残。由于目前缺乏有效的预防措施或能够延缓OA进展的治疗手段，这种疾病不仅严重影响患者的生活质量，还带来了巨大的经济负担。离子通道是位于细胞膜上的成孔蛋白，通过调节离子的流动来维持细胞的离子平衡、膜电位和细胞体积。研究表明，离子通道的异常表达或功能失调是引发OA进展的重要原因之一。深入了解离子通道如何影响关节细胞中的基因表达和信号传导，对于探索OA的有效治疗手段至关重要。越来越多的证据表明，离子通道不仅是OA发病机制中的关键介质，也是缓解OA疾病进展的潜在靶标。

耶鲁大学医学院刘传聚教授团队受邀为Nature Reviews Rheumatology杂志撰写题为“Ion channels in osteoarthritis: emerging roles and potential targets”的综述文章。该文章于2024年8月9日在线发表。该综述系统探讨了多种离子通道的结构和功能，包括瞬时受体电位通道(TRP)、Piezo通道、电压门控钠通道(Nav)、电压依赖性钙通道(Cav)、钾通道(K⁺)、酸敏感离子通道(ASIC)、氯离子通道(Cl^-)以及P2X受体在OA中的作用及其潜在的分子机制。该综述全面阐述了离子通道在OA病理生理过程中的重要贡献，并强调了靶向调节离子通道在OA治疗中的潜力。靶向离子通道的治疗策略非常复杂，需要对离子通道的生物学和病理生理学有深入的理解。该综述强调了进一步探究离子通道在OA中的临床意义，以及靶向干预离子通道可能带来的新机遇。

随着人口老龄化的加剧，OA的治疗面临着巨大的挑战。目前的药物和非药物干预措施主要集中在缓解症状方面，但这些措施往往只能部分缓解病情，并伴有较大的副作用。因此，迫切需要开发针对OA潜在机制的更有效和更安全的治疗方法。

这篇综述探讨了离子通道作为治疗靶点在 OA 病理和相关疼痛的多面性中的潜力。详细概述了离子通道在正常和OA关节细胞中的关键调控作用，如在软骨细胞中的渗透调节、机械转导、化学转导及代谢功能。离子通道的异常表达或失调可加速OA进展，并且大量证据表明它们与滑膜增生、软骨破坏、软骨内骨化、炎症反应和疼痛密切相关。文章阐述了各种离子通道的结构与功能及其在关节细胞中的基因表达和信号传导中的作用及潜在机制。此外，离子通道通过调控促炎和抗炎因子的释放来影响炎症反应和相关疼痛。文章还总结了目前关于离子通道调节剂在OA治疗中的一些临床试验进展，指出大多数试验主要集中在研究激动剂或拮抗剂对膝关节疼痛的影响，较少关注对软骨退化、局部炎症或其他负重关节（如髋关节和踝关节）的评估。尽管对离子通道在OA中的作用已有较多了解，但仍有许多未知领域需要进一步探索。深入研究离子通道在关节细胞中的电生理特性和相互作用机制，并开发特异性调节剂，对于开发有效且安全的OA治疗方法至关重要。未来的治疗策略可能包括小分子药物、基因治疗、局部注射和生物材料等创新手段，以提高疗效并减少副作用。

图一：概述离子通道在骨关节炎病理生理学中的作用（图源自Nature reviews rheumatology）

这篇综述不仅为我们理解OA的复杂机制提供了新的视角，也为开发新型治疗方法提供了重要指导。虽然靶向离子通道治疗OA尚处于起步阶段，但为未来更有效、更有针对性的OA管理干预措施和创新治疗策略带来了新的希望与可能性。

耶鲁大学医学院周仁鹏博士为本文第一作者，耶鲁大学医学院刘传聚教授（Charles W. Ohse Endowed Chair Professor）为本文的通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41584-024-01146-0