达雷妥尤单抗维持治疗

诱导治疗后大剂量治疗序贯自体造血干细胞移植、巩固治疗和来那度胺维持治疗是适合移植新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的标准治疗，但多数患者仍会复发，因此需要治疗策略以改善缓解深度和长期预后，尤其是一线移植后的维持治疗。

CD38单抗达雷妥尤单抗已成功纳入NDMM的诱导、巩固和维持治疗，但一直没有随机研究直接比较移植后达雷妥尤单抗联合来那度胺(D-R)维持治疗与来那度胺(R)单药维持治疗。因此学者设计了随机3期AURIGA研究，旨在评估对于未经抗CD38单抗治疗、MRD阳性、诱导治疗和ASCT后获得非常好的部分缓解或更好(≥VGPR)的NDMM患者，将达雷妥尤单抗加入标准R维持治疗是否可以改善结局。《Blood》近日报告了AURIGA研究的主要终点和关键次要疗效和安全性终点。

本文要点

1、与R维持相比，D-R维持可改善移植后MRD阳性的NDMM患者的MRD转阴率。

2、D-R维持与单独R相比的PFS更优，30个月PFS率提高，此外D-R耐受性良好，无新的安全性问题。

研究结果

AURIGA研究为多中心、随机、开放标签、阳性对照3期研究，纳入移植后≥VGPR (IMWG 2016)、微小残留病(MRD；阈值10^-5)阳性且未接受过抗CD38治疗的18-79岁患者，按1:1的比例随机给予D-R或R维持治疗，最长36个周期。

200例患者随机分组(D-R组n=99，R组n=101)，两组基线平衡，D-R组中位治疗30.7个月，R组治疗20.6个月，分别为33.0和21.5个周期。

主要终点为意向治疗（ITT）人群中维持治疗开始后12个月的MRD转阴率(10^-5)，D-R组明显高于R组(50.5% vs 18.8%；优势比[OR]=4.51，P<0.0001)。MRD转阴率(10^-6)同样是D-R组更高 (23.2% vs 5.0%；OR=5.97，P=0.0002)。仅考虑MRD可评估的患者(D-R组有88.9% [88/99]；R组有81.2% [82/101])，D-R组12个月MRD转阴率(10^-5)也高于R组(56.8%[50/88] vs 23.2% [19/82]；OR=4.40，P<0.0001)。在研究期间任何时间达到完全缓解或更好(≥CR)的患者中，同样显示D-R组更有利(61.3% [46/75] vs 25.8% [16/62]；OR=4.62，P<0.0001)。在所有临床重要亚组中，包括诊断时具有高危细胞遗传学风险的和老年患者，D-R也显示出12个月MRD转阴率(10^-5)的一致获益。

在32.3个月的中位随访中，D-R较R组获得更高的总体MRD转阴率(10^-5)(D-R组60.6% vs R组27.7%；OR=4.12，P<0.0001)和≥完全缓解率(75.8% vs 61.4%；OR=2.00，P=0.0255)。D-R组≥6个月持续MRD阴性率是R患者的2.5倍(35.4% [35/99] vs 13.9% [14/101])；OR=3.40，P=0.0005)，且D-R组维持MRD阴性≥12个月的比例也高于R组(17.2% [17/99] vs 5.0% [5/101]；OR=4.08，P=0.0065)。

无进展生存期(PFS)也是D-R优于R组(风险比=0.53)，降低47%的进展或死亡风险；D-R组的30个月PFS率为82.7%，R组为66.4%。在大多数临床重要亚组中，PFS也倾向于D-R，包括标危或高危细胞遗传学患者及老年患者。此外，MRD转阴患者相对于维持MRD阳性患者均获得PFS获益（不考虑治疗）：12个月MRD转阴患者的30个月PFS率，D-R组为95.2%，R组为94.1%；而持续MRD阳性患者分别为69.0%和59.3%。

D-R组和R组治疗相关不良事件均为99.0%，3/4级分别为74.0%和67.3%。D-R组的3/4级细胞减少(54.2% vs 46.9%)和感染(18.8% vs 13.3%)发生率略高于R组。D-R组和R组分别有7.3%和4.1%的患者发生第二原发恶性肿瘤（SPM）。D-R组和R组分别有2.1%和3.1%的患者出现血液学SPM；非皮肤SPM和皮肤SPM在D-R组分别占3.1%和2.1%，R组分别占1.0%和0%。

总结

对于未经抗CD38单抗治疗、MRD阳性、诱导治疗和ASCT后获得≥VGPR的NDMM患者，D-R维持治疗相对于单药R可获得更高的MRD转阴率和更深的缓解，且移植后PFS改善，没有新的安全性问题。支持将达雷妥尤单抗添加到这些患者的诱导/巩固中，及将其加入来那度胺维持治疗维持中。未来的研究应继续评估在其他患者群体中达雷妥尤单抗为基础维持治疗的实施情况，并确定开始和停止治疗的最佳时间点。此外，一线接受过CD38单抗的患者中该两药维持策略是否同样有效，以及一线D-R维持治疗后复发患者再次使用CD38单抗的疗效如何，或许也值得探索。

参考文献

Badros AZ,et al.Daratumumab with lenalidomide as maintenance after transplant in newly diagnosed multiple myeloma: the AURIGA study.Blood . 2024 Sep 27:blood.2024025746. doi: 10.1182/blood.2024025746