神经纤维瘤病（Neurofibromatoses，NF）是一种常染色体显性遗传综合征，患者病变涉及神经、面部、皮肤等多个系统的肿瘤异常。NF根据临床表现和基因变异不同，分为I型（NF1基因突变），以及II型（NF2基因突变）等不同亚型。所以，基因检测在疾病确诊和分型中是不可或缺的！

图1 NF2相关的临床症状

实例亮相，神经纤维瘤患者检出NF2基因体细胞变异

近期一位60岁的女性患者，经临床评估为疑似神经纤维瘤，取脑部病灶组织送检201基础版检测，旨在于辅助疾病确诊并指导用药治疗方案！

检测结果

通过系统的质控评估和检测分析后，报告检出NF2基因拷贝数缺失（CN=1），以及c.193C>T，p.Q65*突变，该突变位于NF2基因2号外显子，导致NF2基因编码的第65位谷氨酰胺（Q）替换成终止密码子（*），继而NF2编码蛋白提前终止，蛋白功能失活。

图2 报告检出NF2基因变异

数据库检索

检索COSMIC数据库，发现p.Q65*突变在神经纤维瘤中并未记载。在OncoKB数据库中，将NF2基因的缺失变异（Deletion）和截短突变（Truncating Mutations）均评估为疑似致癌突变（Likely Oncogenic）。这充分说明患者检出的NF2截短突变和缺失变异是该患者发病原因，辅助临床诊断II型神经纤维瘤患者。

图3 OncoKB关于NF2致病性突变的介绍

验证突变来源

由于神经纤维瘤为显性遗传，家系呈现较高的遗传发病率，遗传性评估通常也是患者关注的重点。在本案例中，患者检出的NF2 p.Q65*突变丰度为58.02%，由于仅送了组织标本检测，所以，还无法明确是胚系还是体系突变。但是，为了辅助临床了解实际情况，我司报告中做出细致提示：建议进⼀步行血细胞或口腔拭子样品检测，明确是否为胚系突变。

图4 报告对于胚系验证的提示

在临床患者了解详情后，也积极配合提供了血液标本验证。我司进一步实验验证发现患者血液白细胞中不存在NF2基因突变，也证实了NF2 p.Q65*突变不具备遗传性，追踪IGV视图便证实突变的客观真实。至此，经检测验证，有理有据，我司将NF2突变更新为体细胞突变，报告在遗传性肿瘤检测部分更新为“未检出致病或可能致病的肿瘤相关胚系突变”，一目了然。

图5 NF2 p.Q65*突变IGV视图

图6 报告中NF2拷⻉数变异（CNV）展示

NF2基因检测，应关注胚系+体细胞突变同步检测

据NCBI-GeneReviews^®报道^[1]，NF2中既有胚系遗传性变异（受精卵形成时已经产生，再发风险高于平均水平），也有体细胞嵌合变异或者体细胞变异（在受精卵形成之后有丝分裂过程中产生的，再发风险为人群平均水平）。

图7 胚系突变和体细胞突变介绍

遗传咨询

在遗传咨询部分介绍：NF2以常染色体显性方式遗传，约50%的NF2患者具有患病的父母，约25%—50%的患者是新发的体细胞嵌合变异。如果先证者被证实为体细胞突变，在肿瘤的DNA中检测到NF2致病变异，但在白细胞的DNA中未检测到，则可以排除父母患有NF2的可能性，并且后代的发病风险可能不到1%^[2-3]。其实，这正符合本次患者检测的实际情况，也协助这位患者排除了遗传性风险。

图8 摘自NCBI-GeneReviews®：NF2-Related Schwannomatosis

预后评估

NF2的临床表现有轻型（Gardner型）和重型（Wishart型）之分。研究表明，NF2基因突变类型也能部分预测表现型，错义突变、大片段缺失表现为Gardner型，而无义突变、移码突变和剪切突变导致Wishart型。同时，相对胚系变异而言，体细胞变异通常会导致较轻的NF2表型^[4-5]。

图9 神经纤维瘤病Ⅱ型基因突变严重等级评分

由此看来，明确区分NF2体细胞/胚系突变能够为患者提供预后指导，体细胞突变检测也非常必要！本次，也多亏后续提供了胚系/体细胞验证服务，为患者提供更多信息。

治疗方案，Ⅱ型神经纤维瘤有哪些值得关注？

治疗案例

虽然尚无获批NF2基因突变的靶向治疗药物，但共识也提到，靶向治疗以贝伐珠单抗为代表的抗肿瘤血管生成治疗策略应用较为广泛，应用贝伐珠单抗治疗NF2听神经瘤为III级证据。推荐对处于听力下降阶段，且希望通过药物治疗延缓听力丧失的NF2患者，可在严密监测下谨慎使用贝伐珠单抗^[6]。文献报道的3例患者中，2例使用贝伐珠单抗治疗均获得了良好的治疗结局^[7]。

图10 文献报道的3例NF2患者

此外，仍有多个针对NF2听神经瘤的靶向药物处于II期临床试验中，包括血管内皮生长因子受体多肽疫苗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（厄洛替尼、拉帕替尼等）和雷帕霉素靶蛋白抑制剂（依维莫司）等^[8-9]。

图11 NF2相关Merlin信号通路和潜在治疗靶点

图12 NF2患者近期案例介绍

共识说明

《２型神经纤维瘤病神经系统肿瘤多学科协作诊疗策略中国专家共识》指出，该病非常复杂，临床无法治愈且可持续进展，治疗上需多学科协作，充分评估患者的整体状态、肿瘤负荷、治疗获益以及治疗风险后，制定个体化治疗方案，合理地采用手术、放射外科、药物以及神经功能重建等方法治疗，从而延长患者的生存期，同时保护和维持重要的神经功能，以期提高患者的生存质量。并明确在治疗NF2肿瘤的药物中，如RAF/MEK/ERK、FAK、PD-1/PD-L1、趋化因子受体及cMET通路的抑制剂等，有待相关临床试验的开展。这也强调多基因检测的重要性和关键意义。

图13 摘自《２型神经纤维瘤病神经系统肿瘤多学科协作诊疗策略中国专家共识》

项目纵览

通过案例和调研看得出，NF2基因体细胞和胚系突变同步检测还是很有必要的，NF1/2基因只做遗传性检测势必会遗漏一些体细胞/嵌合突变。尤其对于一些丰度低于50%的体细胞突变，NGS检测通过提高测序深度（如我司1299或201等检测项目深度≥1000×），可以有效检出低至1%左右的体细胞变异，并实现体细胞变异和胚系遗传变异及预后等多重指导。结合我司针对NF1/2基因检测的一系列项目介绍，值得关注和咨询！

图14 含NF1/2基因检测的系列项目

参考文献：

[1]Evans DG. NF2-Related Schwannomatosis. 1998 Oct 14 [Updated 2023 Apr 20]. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1201/

[2]Evans DG, Wallace AJ, Hartley C, Freeman SR, Lloyd SK, Thomas O, Axon P, Hammerbeck-Ward CL, Pathmanaban O, Rutherford SA, Kellett M, Laitt R, King AT, Bischetsrieder J, Blakeley J, Smith MJ. Familial unilateral vestibular schwannoma is rarely caused by inherited variants in the NF2 gene. Laryngoscope. 2019;129:967–73  

[3]Halliday D, Emmanouil B, Evans DGR. Updated protocol for genetic testing, screening and clinical management of individuals at risk of NF2-related schwannomatosis. Clin Genet. 2023;103:540–52.

[4]Halliday D, Emmanouil B, Parry A. Genetic severity score predicts clinical phenotype in nf2 [J]. Journal of Medical Genetics, 2017,54(10):657-664.

[5]刘羽阳，张家墅，杨仕明，等.神经纤维瘤病Ⅱ型基因型与表型研究现况[J].中华耳科学杂志, 2020, 18(1):6.DOI:CNKI:SUN:ZHER.0.2020-01-006.

[6]中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会.2型神经纤维瘤病神经系统肿瘤多学科协作诊疗策略中国专家共识[J].中华神经外科杂志, 2021, 37(7):6.DOI:10.3760/cma.j.cn112050-20210314-00128.

[7]Forde C, King AT, Rutherford SA, Hammerbeck-Ward C, Lloyd SK, Freeman SR, Pathmanaban ON, Stapleton E, Thomas OM, Laitt RD, Stivaros S, Kilday JP, Vassallo G, McBain C, Kerrigan S, Smith MJ, McCabe MG, Harkness EF, Evans DG. Disease course of neurofibromatosis type 2: a 30-year follow-up study of 353 patients seen at a single institution. Neuro Oncol. 2021 Jul 1;23(7):1113-1124. doi: 10.1093/neuonc/noaa284. PMID: 33336705; PMCID: PMC8248850.

[8]Hiruta R, Saito K, Bakhit M, Fujii M. Current progress in genomics and targeted therapies for neurofibromatosis type 2. Fukushima J Med Sci. 2023 Aug 10;69(2):95-103. doi: 10.5387/fms.2023-05. Epub 2023 Jul 19. PMID: 37468280; PMCID: PMC10480513.

[9]Yuan R, Wang B, Wang Y, Liu P. Gene Therapy for Neurofibromatosis Type 2-Related Schwannomatosis: Recent Progress, Challenges, and Future Directions. Oncol Ther. 2024 Jun;12(2):257-276. doi: 10.1007/s40487-024-00279-2. Epub 2024 May 17. PMID: 38760612; PMCID: PMC11187037.