【WSPH】肺动脉高压的治疗目标

时间:2024-09-23 15:00:19   热度:37.1℃   作者:网络

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PAH的治疗目标

2022年ESC/ERS肺动脉高压(PH)指南为PAH患者设定了治疗目标,重点是实现和维持低风险状态(目前定义为1年死亡率<5%)。在此背景下,低风险可以定义为满足以下至少两个标准:WHO-FC I或II类、6MWD >440米,以及BNP <50 ng·L−1或NT-proBNP <300 ng·L−1。然而,这一定义的低风险状态与约80%的5年生存率相关,且延长死亡低风险分类至更长的时间段可能是合理的。值得注意的是,当所有三个参数在药物治疗下都满足低风险标准时,5年生存率超过90%。同样,达到REVEAL评分<5的患者在1年和3年的生存率均>95%,且1年发病率<5%。这表明,争取低风险状态是可取的,并且依然是合理的方法,尽管并非总是可能。

然而,重要的是承认前面讨论的当前风险分层模型的局限性,因为这些模型未考虑可能妨碍达到低风险状态的合并症,尽管进行了优化的PAH治疗。此外,治疗对风险的影响与对发病率和死亡率的影响之间的关联程度仍然不确定。在对AMBITION、SERAPHIN和GRIPHON研究的个体患者数据分析中,Blette等人最近证明,风险评分的治疗效果并不能可靠预测对临床恶化或整体生存的治疗效果,尽管其显然比对6MWD或个别血流动力学参数的治疗效果对短期结果的预测性更高。然而,在对FREEDOM-EV试验的后期分析中,使用变化的REVEAL风险评分而不是实现低风险,风险降低的中介效应约为30%,当仅考虑中风险患者时改善至47%。因此,在评估风险评分在介导治疗效果中的效用时,风险的定义至关重要。这需要在大量患者中进行进一步探索,以确保临床试验或注册数据的良好匹配和协调。

PAH的最终治疗目标有时被描述为实现治愈,意指PH的完全缓解而无需持续治疗。然而,在像PAH这样的慢性病中,实现治愈似乎不切实际。更可实现的治疗目标是部分或完全逆转肺血管重塑,并伴随PH的回归,即部分或完全的疾病缓解。如果能够维持,这种治疗效果可能使PAH患者的预期寿命恢复正常,这在未来可能成为更现实的目标。目前,我们缺乏直接测量和量化肺血管重塑的工具,血流动力学和右心功能作为肺血管疾病程度的替代标志的潜在作用似乎是有希望的,尽管这仍需进一步调查。PAH患者的生存与右心功能密切相关,显著减少右心室后负荷可以改善右心功能。来自III期STELLAR试验的后期分析显示,使用激活素信号抑制剂sotatercept的患者在基线mPAP平均减少约13 mmHg时,右心室-肺动脉耦合改善,右心房压力、右心室舒张末和收缩末尺寸减少,三尖瓣返流程度减轻。

与长期生存相关的血流动力学目标尚未确定。值得注意的是,在具有血管反应性的特发性PAH患者中(血管反应性定义为急性血管反应试验中mPAP下降≥10 mmHg至<40 mmHg,同时心指数增加或保持不变),高剂量钙通道阻滞剂的治疗可导致优越的长期生存,即使静息血流动力学并未完全正常化。在一项多中心研究中,267例非血管反应性特发性/遗传性/药物诱导性PAH患者中,治疗期间保持mPAP≤35 mmHg与约90%的10年生存率相关。在一小组56例特发性或遗传性PAH的日本患者中,治疗期间维持mPAP<42.5 mmHg与10年生存率100%相关。

这些观察结果是初步的,目前仍在辩论PAH治疗是否应考虑降低mPAP和/或其他右心室后负荷参数,如PVR和PA顺应性,以及考虑的程度。尽管这种方法似乎合乎逻辑,但支持这一策略的证据有限。事实上,这些血流动力学参数在PAH患者中的预后作用有限,尽管在不同注册中已确定PVR阈值为5-6 WU。一个重要的考虑是,这种方法需要一种侵入性的随访策略,包括重复的右心导管检查,而仅在有限的证据表明达到血流动力学阈值会带来优越的长期结果的情况下,这种方法的合理性值得怀疑。

评估右心功能的超声心动图指标也可以作为有价值的治疗目标。当前的ESC/ERS PH指南列出了RA面积<18 cm²、无心包积液和TAPSE/sPAP比率>0.32 mm·mmHg−1作为低风险标准。然而,其他几个超声心动图参数可能具有潜在价值。此外,来自心脏磁共振成像(cMRI)的参数也可以使用,尽管该技术相比于超声心动图更昂贵、耗时且不那么普遍。

综合来看,工作组得出结论,PAH的治疗决策应个体化,并基于多维信息,包括临床方面(如WHO-FC和6MWD)、通过利钠肽和心脏成像评估的右心压力和功能,以及侵入性血流动力学(见图3)。这些指标中的一些是基于证据的,而其他指标在考虑在临床实践中实施之前必须进行研究优先级评估。在制定初始治疗和随访期间的治疗调整决策时,尤其是在治疗开始后的前3-6个月,评估对治疗的反应和适当的治疗调整至关重要。

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图3.肺动脉高压(PAH)的综合治疗目标。RV:右心室;6MWD:6分钟步行距离;WHO-FC:世界卫生组织功能分类;BNP:脑利钠肽;NT-proBNP:N端前脑利钠肽;RA:右心房;TR:三尖瓣返流;TAPSE/sPAP:三尖瓣环平面收缩; excursus/收缩期肺动脉压比(通过超声心动图估算);RAP:右心房压力;CI:心脏指数;SVI:每搏量指数;SvO2:混合静脉氧饱和度;PVR:肺血管阻力;WU:Wood单位;mPAP:平均肺动脉压;PAC:肺动脉顺应性;ESC:欧洲心脏病学会;ERS:欧洲呼吸学会

基于有限的现有证据,提出以下肺动脉高压(PAH)治疗目标的建议:

  1. 个体化治疗目标:治疗目标应根据PAH的亚型和严重程度、年龄、合并症、既往和当前的PAH药物治疗以及患者的偏好进行个体化。

  2. 低死亡风险的目标:通过经验证的多参数风险工具评估达到低死亡风险仍然是一个有效的治疗目标。

  3. 低一年死亡风险的局限性:达到低的一年死亡风险并不能防止中长期内临床恶化的风险,特别是在未满足所有三项低风险标准(即WHO-FC、6MWD和BNP/NT-proBNP)时,或者REVEAL 2.0风险评分未低于5/REVEAL Lite 2风险评分未低于4时。

  4. 血流动力学参数的考虑:在做出治疗决策时,应考虑右心房压力、心脏指数、混合静脉氧饱和度、每搏量指数和肺血管阻力等血流动力学参数。

  5. 心脏影像学参数的应用:根据中心的专业能力,在治疗决策中应考虑心脏影像学参数。

  6. 进一步研究的必要性:有必要优先进行进一步研究,以确定血流动力学参数(如平均肺动脉压、肺动脉顺应性)及各种超声心动图参数(如TAPSE/sPAP、右心室自由壁纵向收缩应变/sPAP比、右心房面积和三尖瓣返流等)对长期预后的价值。

  7. 改善血流动力学和右心功能的重要性:正常化或接近正常化血流动力学并改善右心功能可能成为日益重要的治疗目标,这强调了在这些领域持续研究的必要性。

证据缺口与未来合作研究计划的提议

自2015年ESC/ERS肺动脉高压(PH)指南发布以来,倡导了一种以低风险为导向的治疗策略,将低风险定义为一年死亡率低于5%。然而,该策略从未进行前瞻性验证,且一些随机对照试验的事后分析表明,在低风险患者中治疗升级也可能带来有益效果。

从精准医学的角度来看,治疗目标必须针对个体患者进行定制,考虑诸如年龄、合并症(特别是心血管和肺部疾病)以及PAH病因等因素。然而,具体的个体化治疗目标尚未明确识别。

鉴于新兴治疗的不同药物反应特征以及更具攻击性的联合治疗策略的疗效证明,需要识别与肺血管重塑相关的标志物,并确定其预后作用和/或作为治疗目标的有效性。未来的研究应优先建立与改善长期生存相关的血流动力学、生物标志物、基因组和超声心动图参数的阈值。利用先进的统计方法,如贝叶斯分析或神经网络,可能增强我们区分这些阈值的能力,因为这些方法能够识别常见预测变量之间的相互作用。此外,研究以优化肺血流动力学和右心功能为中心的治疗策略是否能带来比主要基于风险的方法更好的长期结果是至关重要的。

参考文献:

Dardi F, Boucly A, Benza R, Frantz R, Mercurio V, Olschewski H, Rådegran G, Rubin LJ, Hoeper MM. Risk stratification and treatment goals in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2024 Aug 29:2401323. doi: 10.1183/13993003.01323-2024. Epub ahead of print. PMID: 39209472.

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