Eur Respir J:用于治疗肺动脉高压的吸入式可溶性鸟苷酸环化酶刺激物 MK-5475:INSIGNIA-PAH 研究

时间:2024-09-21 21:00:14   热度:37.1℃   作者:网络

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肺动脉高压(PAH)是一种进展性、严重的疾病,特点是肺动脉血管的重塑和狭窄,导致心脏的负担增加,并最终影响患者的生活质量和预期寿命。目前,治疗PAH的主要药物包括内皮素受体拮抗剂、前列腺素类似物、前列腺素受体激动剂、磷酸二酯酶5型抑制剂(PDE5i)和可溶性鸟苷酸酰化酶(sGC)刺激剂。这些治疗药物通过不同的机制发挥作用,例如通过减少血管收缩(如内皮素受体拮抗剂)或促进血管扩张(如前列腺素类似物和PDE5i)来改善PAH的症状。然而,传统的系统性治疗方式(口服、皮下注射或静脉注射)可能会引发系统性副作用,这些副作用有时会限制药物的使用或需要增加剂量。
近年来,吸入式治疗已成为一种有前景的选择,这种方法通过直接将药物递送到肺部,从而最大限度地减少全身副作用。MK-5475是一种新型的吸入式sGC刺激剂,其设计目标是优化药物在肺部的沉积,从而减轻全身血管扩张带来的副作用。sGC刺激剂的作用机制基于NO-sGC-cGMP信号通路,这条通路在调节血管平滑肌细胞的舒张中发挥了重要作用。目前,Riociguat(利奥西胍)作为一种口服sGC刺激剂已经被验证用于PAH和慢性血栓栓塞性肺高压的治疗。然而,Riociguat与口服PDE5i联合使用是禁忌的,因为这种联合治疗会显著增加低血压不良事件的风险。这限制了PAH患者的治疗选择,而这类患者通常需要联合疗法以获得最佳效果。
MK-5475作为一种小分子sGC刺激剂,经过干粉吸入方式给药。该方式可以确保药物在肺部深部的作用位置沉积,从而可能减少系统性血管扩张相关的副作用。在一项针对PAH患者的MK-5475 I期研究中(NCT03744637),接受单次MK-5475吸入治疗的参与者(n=19)中未报告低血压或严重不良事件。此外,研究还观察到MK-5475在120 µg到360 µg剂量范围内均能有效降低肺血管阻力(PVR)。基于给药途径和MK-5475的肺部选择性特征,假设该药物可能具有有利的效益-风险比。
试验设计 本报告描述了在稳定背景治疗的PAH参与者中,MK-5475的II期临床研究结果。研究的主要目标是评估MK-5475在减少PVR、改善6分钟步行距离(6MWD)及其他选定的血流动力学参数方面的效果,以及评估其安全性和耐受性。
参与者和基线特征
在II临床试验的基期中,共有168名参与者被随机分配到四个组:安慰剂组(n=41)、MK-5475 32 µg组(n=42)、100 µg组(n=44)和380 µg组(n=41)。

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图1. INSIGNIA-PAH PN007 II期研究方案。PAH:肺动脉高压;R:初始随机分组;R2:基期结束时重新随机分组;WHO FC:世界卫生组织功能分级。
所有随机分配的参与者都至少接受了一次研究治疗,并纳入了疗效和安全性分析人群。基线特征表明,各治疗组在基线疾病特征方面总体平衡,唯一例外是安慰剂组中与结缔组织疾病相关的PAH参与者比例较低。MK-5475 100 µg组的NT-proBNP水平在基线时较高,而安慰剂组在6分钟步行距离(6MWD)、肺血管阻力(PVR)和NT-proBNP水平方面均优于其他组。基线时的平均年龄为49.9±15.0岁,大多数参与者(64.3%)为WHO功能分级II级。所有参与者在基线时均接受了稳定的背景治疗,包括磷酸二酯酮5型抑制剂(PDE5i;93.5%)、内皮素受体拮抗剂(83.9%)、前列腺素受体激动剂(23.2%)或注射用前列腺素(24.4%)。大多数参与者(85.1%)接受了联合治疗,其中39.9%接受了三重治疗,45.2%接受了双重治疗。
主要终点肺血管阻力
研究假设MK-5475的某些剂量在减少PVR方面优于安慰剂。结果显示,MK-5475 100 µg组(-22.0%,95% CI -33.7%,-10.3%;p<0.001)和380 µg组(-19.9%,95% CI -33.4%,-6.4%;p=0.002)相比安慰剂组在PVR的百分比变化上有显著改善,而32 µg组(-9.2%,95% CI -21.3%,2.9%;p=0.068)则未达到显著性水平。亚组分析显示,100 µg和380 µg剂量组的治疗效果在多个基线特征亚组中表现出一致性,特别是在年龄、性别、WHO功能分级等基线特征定义的亚组中。

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图2.基线到第12周肺血管阻力主要终点的最小二乘均值百分比变化(及95%置信区间)。
次要和三级疗效终点及其他血流动力学参数
MK-5475治疗导致的PVR下降主要是由于肺动脉平均压(mPAP)的显著减少。心排量(CO)略有非显著增加,肺动脉楔压(PAWP)没有显著变化。MK-5475对右心房压(mRAP)、心输出指数、心脏舒张量(SVI)、静脉血氧饱和度(SvO2)或肺动脉顺应性没有临床意义上的影响,也没有对系统性血压和系统性血管阻力产生显著影响。6分钟步行距离(6MWD)的平均变化在所有治疗组中类似,与安慰剂组相比,MK-5475治疗组的组间差异未达到显著性水平。

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图3.基线到第12周6分钟步行距离次要终点的最小二乘均值变化(及95%置信区间)。
安全性和耐受性
在12周基期内,MK-5475 100 µg组有两例预设关注的不良事件:一名参与者出现了症状性低血压,另一名出现了咯血。这些事件均未被认为是严重的、严重的或与研究治疗相关,治疗中断后得到解决,重新引入治疗时未复发。没有参与者出现肺出血或药物性肝损伤等临床关注的不良事件。
共有16名参与者经历了19例严重不良事件,其中安慰剂组5名(12.2%)参与者有6例事件,MK-5475 32 µg组4名(9.5%)参与者有4例事件,MK-5475 100 µg组3名(6.8%)参与者有4例事件,以及MK-5475 380 µg组4名(9.8%)参与者有5例事件。所有严重不良事件均未被研究者认为与治疗相关,也未导致治疗中断。在16名经历严重不良事件的参与者中,有3人死亡,其中两名在安慰剂组,一名在MK-5475 100 µg组。死亡原因分别归因于猝死、急性呼吸衰竭和恶性肺肿瘤,均未被认为与治疗相关。
健康相关的生活质量
使用特定于疾病的LPH问卷评估了PAH对身体功能的影响。所有MK-5475治疗组的LPH身体维度得分均有所下降,表明在12周时身体功能有所改善,而安慰剂组得分略有上升,表明身体功能略有下降。治疗组的LPH总分较安慰剂组有更大的改善,显示MK-5475可能有助于提高患者的生活质量。
结论
MK-5475在治疗稳定背景下的PAH患者中表现出良好的PVR降低效果和安全性,尤其是在100 µg和380 µg剂量组中。尽管在6分钟步行距离方面未见显著改善,但MK-5475在改善PAH症状和减少系统性副作用方面表现出有益的效果。未来的扩展期结果将进一步评估其长期疗效和安全性。
参考文献:
Humbert M, Hassoun PM, Chin KM, Bortman G, Patel MJ, La Rosa C, Fu W, Loureiro MJ, Hoeper MM. MK-5475, an inhaled soluble guanylate cyclase stimulator, for treatment of pulmonary arterial hypertension: the INSIGNIA-PAH study. Eur Respir J. 2024 Sep 10:2401110. doi: 10.1183/13993003.01110-2024. Epub ahead of print. PMID: 39255991.

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