遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见的疾病，其特点是由于激肽释放酶-激肽系统的失调引发的间歇性、潜在致命的水肿发作。长效预防性治疗可以稳定这一系统，减少水肿发作的频率和严重程度。Donidalorsen是一种反义寡核苷酸，通过特异性降低前激肽释放酶的表达，从而调控激肽释放酶的活性。本研究旨在评估Donidalorsen作为HAE长期预防性治疗的有效性和安全性，特别关注其对发作频率的影响。

本研究为III期双盲随机对照试验，纳入患有遗传性血管性水肿的患者，并将其随机分配至每4周或每8周皮下注射一次Donidalorsen（80 mg）或安慰剂组。主要终点为第1周至第25周期间每4周时间标准化的经研究者确认的HAE发作次数（发作率）。共有90名患者参与试验，其中45名接受每4周Donidalorsen治疗，23名接受每8周治疗，22名接受安慰剂。研究通过比较不同治疗组的发作频率变化，评估Donidalorsen的疗效。

研究结果：

结果显示，每4周治疗组的时间标准化发作率为0.44次（95% CI, 0.27至0.73），每8周治疗组为1.02次（95% CI, 0.65至1.59），安慰剂组为2.26次（95% CI, 1.66至3.09）。与安慰剂组相比，每4周治疗组的发作率平均降低了81%（95% CI, 65至89; P<0.001），每8周治疗组则降低了55%（95% CI, 22至74; P=0.004）。在第1至第25周期间，每4周治疗组的发作率中位数较基线降低了90%，每8周组降低了83%，而安慰剂组仅降低了16%。此外，第5至第25周期间，每4周治疗组的发作率较安慰剂组降低了87%（95% CI, 72至94; P<0.001），每8周治疗组则降低了60%（95% CI, 25至79）。在生活质量方面，每4周治疗组在第25周Angioedema Quality-of-Life Questionnaire的总得分改善值比安慰剂组高出18.6分（95% CI, 9.5至27.7; P<0.001）。最常见的不良事件为注射部位红斑、头痛和鼻咽炎，98%的不良事件为轻度或中度。

随时间变化的治疗组和对照组发作率

总之，研究显示，Donidalorsen显著降低了遗传性血管性水肿的发作率，支持其作为HAE长期预防性治疗的潜力。每4周皮下注射一次Donidalorsen不仅能有效减少发作频率，还能显著改善患者的生活质量。不良事件主要为轻度或中度，且大部分患者可以耐受。本研究为Donidalorsen在HAE预防中的应用提供了有力的证据。

原始出处：

Efficacy and Safety of Donidalorsen for Hereditary Angioedema. N Engl J Med. 2024 Jul 4;391(1):21-31. doi: 10.1056/NEJMoa2402478. Epub 2024 May 31. PMID: 38819395.