BRAF（V600E）突变是恶性黑色素瘤的一种常见突变。业已发现，MEK/ERK信号通路的持续激活是导致这一肿瘤生长的关键。根据这一特征，人们设计成功了多种BRAF 抑制（BRAFi）药物和MEK抑制（MEKi）药物。自2011年美国和欧盟批准使用以来，这些靶向药物—BRAFi单药如维莫非尼(vemurafenib, VMF)、达帕菲尼（dabrafenib），及BRAFi联合MEKi药物如曲美替尼（trametinib）的使用对于恶性黑色素瘤的治疗取得了很大的成功，病人的生存率得到显著提高。遗憾的是，原发和获得性耐药严重影响了这些药物的应用。如何防止耐药性、是否有新的药物靶点是恶性黑色素瘤药物开发的难题。

南京师范大学陈华群课题组在本刊发表了题为“Targeting TMEM16A/ANO1 inhibits the progression of BRAF mutant (V600E) melanoma through the MEK/ERK and AKT signaling pathways”的研究快讯。作者团队通过生物信息学研究发现，恶性黑色素瘤病人肿瘤组织中TMEM16A（一种钙依赖的氯通道蛋白）表达水平升高，并与病人预后相关（图1A–C）。进一步发现，携带BRAF（V600E）突变的人恶性黑色素瘤细胞株A375中TMEM16A表达水平也呈现异常升高（图1D）。利用抑制剂和shRNA慢病毒介导的TMEM16A敲降研究发现，抑制TMEM16A显著抑制A375细胞的增殖（图1E-H）。裸鼠体内研究同样发现，敲降TMEM16A的A375移植瘤的生长被显著抑制（图1J、K）。体内外研究均发现，TMEM16A敲降的A375细胞中，不但MEK/ERK的激活被抑制， AKT的激活也被抑制（图1I、 L、M）。该研究还发现，在恶性黑色素瘤细胞中，敲降TMEM16A对于VMF诱发的MEK/ERK激活水平降低具有加强作用，表现为明显的协同作用；而VMF处理则诱发了明显的AKT激活，敲降TMEM16A可显著降低AKT的激活水平（图1O、P）。鉴于BRAFi药物耐药的重要原因是药物诱导的AKT激活，该结果强烈提示，抑制TMEM16A可以抑制黑色素瘤对于BRAFi药物的耐药性。 

图1  靶向TMEM16A/ANO1抑制恶性黑色素瘤的发展和VMF耐药性。

综上所述，研究者认为：TMEM16A抑制药物不但可协同加强BRAFi药物的MEK/ERK抑制效应和抑制恶性黑色素瘤生长的效应，还可通过抑制AKT活性减轻BRAFi药物耐药性的产生。该研究为解决BRAFi类药物耐药性问题提供了全新思路，同时也提出一个新的治疗恶性黑色素瘤的多效应的单分子靶点。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304223004361

引用这篇文章：

Shi M, Wang J, Huang X, et al. Targeting TMEM16A/ANO1 inhibits the progression of BRAF mutant (V600E) melanoma through the MEK/ERK and AKT signaling pathways. Genes Dis. 2024;11(6):101153.