胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌和壶腹癌，这类癌症的治疗非常困难，患者常常对治疗产生耐药性，目前，晚期胆管癌的二线及后续治疗方案有限，因此迫切需要新的治疗方法，L型氨基酸转运蛋白1 (LAT1) 在胆管癌中发挥着重要作用，研究表明，LAT1 在 65-70% 的胆管癌中过表达，并与不良预后相关，Nanvuranlat 是一种新型 LAT1 抑制剂，在非临床研究中显示出抑制胆管癌细胞生长的潜力，它通过抑制 LAT1 减少哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1 (mTORC1) 信号传导，进而广泛下调癌细胞功能，如蛋白质合成和细胞增殖，该研究旨在评估 Nanvuranlat 单药治疗在晚期胆管癌二线及后续治疗中的疗效和安全性。

方法

这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 2 期临床试验，在日本 14 家领先的癌症中心和医院进行，纳入患者年龄 20 岁或以上，经影像学或手术证实为晚期胆管癌，对标准化疗和/或任何试验药物产生耐药性或无法耐受，ECOG体力状态评分 0 或 1，具有可测量病变，符合条件的患者被随机分配到 Nanvuranlat 组或安慰剂组，患者以 2:1 的比例接受治疗，其中Nanvuranlat 组患者接受 25 mg/m2/day 的 Nanvuranlat 静脉输注，连续 5 天，随后休息 9 天，安慰剂组患者接受安慰剂静脉输注，治疗方案与 Nanvuranlat 组相同。主要终点是由盲法独立中心审查 (BICR) 使用 RECIST 版本 1.1 评估无进展生存期 (PFS)，次要终点包括总生存期 (OS)、疾病控制率 (DCR) 和安全性。

研究结果

与安慰剂组相比，Nanvuranlat 组患者的 PFS 显著改善 (HR 0.56; 95% CI, 0.34 - 0.90; P = 0.02)，Nanvuranlat 组和安慰剂组的 1.5 个月、3 个月和 6 个月 PFS 分别为 62.3% vs. 40.0%，18.8% vs. 5.7%，5.8% vs. 5.7%，中位 PFS 分别为 1.51 个月和 1.41 个月。Nanvuranlat 组和安慰剂组患者的 OS 无统计学差异 (HR 0.85; 95% CI, 0.53 - 1.36)，中位 OS 分别为 5.09 个月和 4.73 个月。Nanvuranlat 组和安慰剂组的 DCR 分别为 24.6% 和 11.4%，Nanvuranlat 组中观察到 1 例部分缓解 (PR) 和 16 例疾病稳定 (SD)，而安慰剂组中观察到 0 例 PR 和 4 例 SD。

亚组分析显示，Nanvuranlat 治疗组的肝外胆管癌 (EHC) 和胆囊癌 (GBC) 患者的 PFS 明显优于安慰剂组。高 LAT1 表达亚组的患者接受 Nanvuranlat 治疗后，PFS 进一步改善 (HR 0.44; 95% CI, 0.23-0.85)，而低 LAT1 表达亚组的患者接受 Nanvuranlat 治疗后，PFS 无改善。

安全性分析

Nanvuranlat 组和安慰剂组的不良事件 (AE) 发生率相当 (85.7% vs. 82.9%)，且 3 级或以上 AEs 发生率也相当 (30.0% vs. 22.9%)，未发现与治疗相关的死亡或停药病例，Nanvuranlat 组的药物相关 AEs 发生率 (41.4%) 低于安慰剂组 (57.1%)。

结论

与安慰剂相比，Nanvuranlat 能够显著改善晚期和难治性胆管癌患者的 PFS，并且具有良好的安全性，这为晚期胆管癌患者提供了一种新的治疗选择。

原始出处

Furuse J, et al. 2024. Phase II Placebo-Controlled Study of the Effect and Safety of Nanvuranlat in Patients with Advanced Biliary Tract Cancers Previously Treated by Systemic Chemotherapy. Clinical Cancer Research.