肝癌是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一，其中，肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的 75% 至 85%，HCC 通常在晚期被发现，预后较差，5 年生存率低于 3%，目前，晚期 HCC 的一线治疗方案包括基于免疫疗法的方案和酪氨酸激酶抑制剂，例如索拉非尼，对于在索拉非尼一线治疗后病情进展的患者，后续全身治疗方案的选择有限，包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗等，然而，这些疗法的总生存期仍然较差，中位总生存期仅为 8.5-10.6 个月，近年来，免疫检查点抑制剂在晚期 HCC 治疗中显示出良好的前景，纳武利尤单抗单药治疗在索拉非尼治疗后进展的晚期 HCC 患者中表现出持久的客观缓解率和有意义的生存获益，纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合方案已被证明可以促进抗肿瘤免疫反应，并在多种肿瘤类型中显示出疗效，包括转移性结直肠癌、晚期肾细胞癌和晚期黑色素瘤。该篇文章报道了一项名为CheckMate 040的多中心、开放标签、多队列、I/II 期随机研究，旨在评估纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合方案在索拉非尼治疗后进展的晚期 HCC 患者中的疗效和安全性。

方法

该研究是一项多中心、开放标签、多队列、I/II期随机研究，纳入患者确诊为晚期HCC，年龄 ≥ 18 岁，不适合手术或局部区域治疗，对索拉非尼不耐受或病情进展，至少有一个可测量的未治疗病灶，ECOG体能状态为 0 或 1，患者按 1:1:1 的比例随机分配到三个治疗组：组 A：纳武利尤单抗 1 mg/kg + 伊匹木单抗 3 mg/kg，每 3 周一次，共 4 剂，随后纳武利尤单抗 240 mg，每 2 周一次，直至无法耐受或病情进展；组 B：纳武利尤单抗 3 mg/kg + 伊匹木单抗 1 mg/kg，每 3 周一次，共 4 剂，随后纳武利尤单抗240 mg，每 2 周一次，直至无法耐受或病情进展；组 C：纳武利尤单抗 3 mg/kg，每 2 周一次 +伊匹木单抗 1 mg/kg，每 6 周一次。主要终点为安全性和耐受性评估，研究者评估的客观缓解率 (ORR) 和缓解持续时间 (DOR)，次要终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS），疾病控制率(DCR)。

研究结果

所有治疗组的安全性特征可控，未发现新的安全性信号，组 A 的治疗相关不良事件 (TRAE) 发生率高于组 B 或 C，最常见的 3/4 级 TRAE 包括天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、脂肪酶升高和低钠血症，免疫介导的不良事件 (IMAE) 在组 A 中更常见，但大多数 IMAE 可通过标准算法治疗解决，未发现新的因 IMAE 或治疗相关死亡而停止治疗的情况。在 60 个月的最短随访中，三个试验组的 ORR 分别为 34%、27% 和 29%，与 30.7 个月和 44 个月的随访结果一致，表明该方案具有良好的持久性。三个试验组的 DOR 中位数分别为 51.2 个月、15.2 个月和 21.7 个月，其中 A 组的 DOR 最长，表明该方案能够带来持久的肿瘤控制。A 组的中位 OS 为 22.2 个月，60 个月 OS 率为 29%，显著优于其他两组，表明该方案能够显著延长患者的生存期。

结论

纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合方案在索拉非尼治疗后进展的晚期 HCC 患者中表现出持久的临床获益和长期生存获益，并且安全性可控，这些结果进一步支持将纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合方案作为晚期 HCC 患者的二线治疗方案。

原始出处

Melero I, et al. 2024. Nivolumab plus ipilimumab combination therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib: 5-year results from CheckMate 040. Annals of Oncology 35:537-548.