大多数慢性斑块状银屑病患者接受局部治疗；然而，现有选择缺乏疗效与长期安全性和耐受性的平衡。罗氟司特乳膏0.3%是一种高效的磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，经美国FDA批准用于治疗银屑病。近日，发表于Am J Clin Dermatol的一项临床试验旨在根据I期最大使用量研究和II期及III期研究的数据，确定罗氟司特局部给药的药代动力学（PK）概况。

罗氟司特和活性代谢物罗氟司特N-氧化物的PK数据是从罗氟司特乳膏0.3%的I期PK和安全最大使用量研究中确定的，该乳膏在影响体表面积（BSA）≥20%的斑块状银屑病患者中每天使用一次，为期14天（N = 26）。在第1天和第15天获得连续的血浆样本，以确定最大血浆浓度（Cmax）和浓度时间曲线下的面积（AUC）。在第3、4和5周还评估了血浆浓度的终末半衰期（t½）。罗氟司特和罗氟司特N-氧化物在皮肤中的浓度是在第28天对14名银屑病患者进行评估的，该研究为每日一次的罗氟司特乳膏0.5%和0.15%，为期28天的I/IIa期。在两项0.3%罗氟司特乳膏8周的III期试验（DERMIS-1，n = 245；DERMIS-2，n = 250）中，罗氟司特和罗氟司特N-氧化物的全身暴露（Ctrough和AUC）在第4周和第8周被评估。

 

结果显示，0.3%罗氟司特乳膏局部给药后的生物利用度为1.5%。与口服后不同，血浆浓度-时间曲线是平坦的，峰谷比为1.2。罗氟司特N-氧化物的浓度比罗氟司特的浓度高8倍。成人患者在最后一次给药后，罗氟司特的t½为4.0天，罗氟司特N-氧化物为4.6天。第15天达到稳定状态。每天服用0.15%和0.5%的罗氟司特乳膏28天后，皮肤中的罗氟司特浓度平均比相应的平均血浆Ctrough高126倍和61.8倍。罗氟司特N-氧化物仅在一个皮肤样本中可以量化（N = 27）。在DERMIS-1治疗8周后，罗氟司特的平均血浆Ctrough为1.78纳克/毫升，罗氟司特N-氧化物为9.86纳克/毫升。在DERMIS-2中，平均血浆Ctrough分别为1.72纳克/毫升和10.2纳克/毫升。在最大使用量研究中（平均BSA：27.5%），8名患者（30.8%）出现了不良事件（AEs），而且都是轻度或中度，没有腹泻、头痛、失眠或应用部位疼痛的报告；没有患者因AE而中止治疗。

综上所述，该研究结果表明，0.3%罗氟司特乳膏的局部给药导致皮肤中的浓度比血浆中的浓度高126倍和61.8倍，这比预期的口服剂量要高很多。皮肤中的PDE4抑制可能是由于罗氟司特与其活性代谢物相比，因为在皮肤中没有明显转化为罗氟司特N-氧化物。与药物在角质层中的储库形成和保留一致，罗氟司特从皮肤中缓慢释放（t½ 4天），峰谷比为1.2。

 

原始出处：

 

Archie W Thurston Jr, et al., Pharmacokinetics of Roflumilast Cream in Chronic Plaque Psoriasis: Data from Phase I to Phase III Studies. Am J Clin Dermatol. 2023 Mar;24(2):315-324. doi: 10.1007/s40257-022-00741-9.