KI（IF=19）| 同济大学刘娜团队发现肾纤维化的潜在治疗靶点
时间：2022-12-29 12:00:01 热度：37.1℃ 作者：网络
泛素特异性蛋白酶11(USP11)的异常表达被认为与肿瘤的进展有关。然而，很少有研究报道 USP11在肾纤维化中的生物学功能和临床意义。
2022年12月26日，同济大学刘娜团队在Kidney International（IF=19）在线发表题为“Ubiquitin-specific protease 11 promotes partial epithelial-to-mesenchymal transition by deubiquitinating the epidermal growth factor receptor during kidney fibrosis”的研究论文，该研究表明泛素特异性蛋白酶11在肾纤维化过程中通过去泛素化表皮生长因子受体促进部分上皮-间质转化。该研究证明 USP11在慢性肾脏疾病患者的肾脏中高度上调，并与纤维化病变呈正相关，但与肾功能呈负相关。在高尿酸肾病(HN)和叶酸(FA)诱导的肾纤维化小鼠模型中，米托蒽醌的条件性 USP11缺失或药理学抑制减弱了病理损伤并改善了肾功能。
从机制上来说，通过 RNA 测序，作者发现 USP11参与表皮生长因子受体的核基因转录(EGFR)。USP11的遗传或药理学消耗促进了 EGFR 的降解，减弱了 TGF-β1和下游信号的增强。从而减轻了尿酸刺激的肾小管上皮细胞的部分上皮-间质转化、 G2/M 阻滞和促纤维化和促炎症因子的异常分泌组。此外，USP11缺失在小鼠 HN 和 FA 模型中具有抗纤维化和抗炎症的肾脏作用。因此，该研究提供了证据支持 USP11作为最小化肾纤维化的一个有希望的靶点，并且抑制 USP11有可能成为慢性肾脏疾病患者的一个有效策略。
肾小管间质纤维化是慢性肾脏病（CKD）最典型的特征。为了应对慢性损伤，肾小管上皮细胞会发生多种变化，包括细胞间粘附丧失、表型去极化和G2/M相位停滞等。这个过程被称为部分上皮-间充质转化（EMT）。与上皮细胞变成肌成纤维细胞并获得迁移能力的完全EMT不同，部分EMT下的细胞仍然附着在基底膜上，但同时表达上皮和间充质表型。它们通过异常分泌组促进肾小管间质纤维化的进展。有证据表明，上皮细胞的部分EMT不仅受到直接转录因子Snail和Slug的驱动，而且还是由转化生长因子β受体（TGFβR）和表皮生长因子受体（EGFR）等生长因子受体持续激活的结果。
EGFR 的二聚化会增加内在酪氨酸激酶的活性，以及随后C端酪氨酸残基和下游 MEK/ERK 和 STAT3的自体磷酸化，导致细胞增殖和迁移。核表皮生长因子受体也有这种作用，此外，它还起着激活基因启动子、调节 DNA 复制和修复的转录因子。EGFR 的磷酸化是 TGFβ1信号转导反式激活所必需的，并且严重参与了肾纤维化。与磷酸化表皮生长因子受体的激活作用不同，受体和内吞衔接蛋白的泛素化作用是介导表皮生长因子受体内化并削弱信号转导的作用。E3泛素连接酶选择底物进行泛素结合，这被去泛素酶(DUB)逆转。到目前为止，还没有报道表皮生长因子受体去泛素化修饰在纤维化疾病中的作用。
机理模式图（图源自Kidney International ）
泛素特异性蛋白酶11(USP11)是属于USP家族的DUBs之一，与多种底物结合，防止泛素降解。据报道，USP11与p21相互作用并稳定p21，调节细胞周期进程和DNA 损伤反应。USP11还通过去泛素化Beclin 1来调节自噬依赖性铁浓缩。目前的研究发现 USP11是 EGFR 信号持续传导所必需的，因此成为肾纤维化治疗的潜在靶点。临床上，USP11特异性抑制剂米托蒽醌(MTX)是FDA批准的抗癌药物，过去十年一直用于治疗急性骨髓性白血病、激素难治性前列腺癌、乳腺癌和多发性硬化症。试验中报告的副作用(包括恶心、疲劳和白细胞减少)在接受治疗的患者中略为频繁。与药代动力学和安全性未知的新药不同，MTX 可以在肾纤维化的临床试验中快速评估，具有很好的前景。
该研究确定USP11作为第一个去泛素化酶，促进了细胞核内EGFR的RNA转录，并保护其免受细胞核外泛素化降解的影响。作者还证实了 USP11-EGFR 轴对于TGF-β1信号传导的共激活、部分EMT、G2/M 期阻滞以及随后的促纤维化和促炎症效应是至关重要的。总之，该研究发现揭示了传统抗癌药物MTX在纤维化疾病治疗中的一个重要缺失部分。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.11.027
