【期刊导读】新标志物：识别对PegIFN-α治疗应答良好的HBeAg阳性慢乙肝患者——CXCR7_rs2952665
时间：2025-02-13 12:09:22 热度：37.1℃ 作者：网络
既往研究表明慢乙肝患者在有限疗程聚乙二醇干扰素-α（PegIFN-α）治疗后仍可能获得持久的免疫应答，特别是在基线HBeAg阳性患者中，但也发现患者的临床疗效存在个体差异，找到更多疗效预测指标有利于个体化治疗方案制定。已有多项研究表明宿主单核苷酸多态性（SNP），如CFB_rs12614、CXCR4_rs28367495、TRIM26_rs116806878可较好预测PegIFN-α治疗应答，且构建多基因评分（PGS）预测效果更佳。 近期南方医科大学南方医院侯金林、蒋德科教授团队在Antiviral Research上发表了最新研究，共筛选出19个趋化因子受体7（CXCR7）相关SNPs，发现CXCR7_rs2952665是HBeAg阳性慢乙肝患者对PegIFN-α治疗应答的良好预测指标，且GG基因型患者治疗应答更好；由CXCR7_rs2952665和5个先前报道的SNPs组成的PGS对治疗应答预测效果更佳。 研究方法 本回顾性研究筛选两个独立队列中接受PegIFN-α治疗至少48周后随访24周的慢乙肝患者，最终纳入年龄18 - 65岁、HBsAg阳性至少6个月、HBeAg阳性、HBV DNA > 105 copies/mL、2 × ≤ ALT < 10 ×正常值上限、入组时无肝硬化、6个月内未接受过抗病毒治疗的患者。主要疗效终点为HBeAg血清学转换、HBV DNA水平< 3.3 log10 IU/mL以及联合应答（CR），CR定义为HBeAg血清学转换且HBV DNA水平< 3.3 log10 IU/mL。在CXCR7基因区域内及其周围筛选出符合条件的SNPs，并在两个队列及合并队列中使用logistic回归、ROC曲线分析CXCR7 SNPs、PGS与PegIFN-α治疗应答间的关系及其预测性能。 患者基线 共纳入945例慢乙肝患者（队列1中238例，队列2中707例），其中男性超70%，平均年龄约29岁。队列1和队列2的平均HBV DNA水平相似（P = 0.135），队列1的平均HBsAg及HBeAg水平低于队列2（P 均< 0.001），队列1的平均ALT水平高于队列2（P = 0.029）；先前报道的与慢乙肝患者PegIFN-α治疗应答相关的5个SNP（STAT4_rs7574865、CFB_rs12614、GNLY_rs11127、CD55_rs28371597和TRIM26_rs116806878）的基因型分布在两个队列中相似（P > 0.05）。 表1 接受PegIF-α治疗的中国HBeAg阳性慢乙肝患者临床特征 注：*代表基线水平 研究结果 在两个队列中评估筛选出的19个标签SNPs与CR间的关系，发现仅有CXCR7_rs2952665由A突变为G与CR相关，且有应答者的CXCR7_rs2952665 G等位基因频率高于无应答者，表明CXCR7_rs2952665 G等位基因有利于PegIFN-α治疗应答。随着rs2952665 G等位基因数量的增加（AA，0；AG，1；GG，2），HBeAg血清学转换率逐渐上升，HBV DNA下降≥ 3.3 log10 IU/mL比例增加，且随着治疗及随访时间的延长，这种效果更加显著。例如在合并队列中，GG基因型患者较AA、AG基因型患者在72周时HBeAg血清学转换率、HBV DNA下降≥ 3.3 log10 IU/mL的比例显著更高，如图1C、F所示。 图1 各队列慢乙肝患者经PegIFN-α治疗后各时间点时，CXCR7_rs2952665的各基因型（AA、AG、GG）HBeAg血清学转换率（图A-C）及HBV DNA下降≥ 3.3 log10 IU/mL的比例（图D-F）比较。 GG基因型患者较AG、AA基因型患者72周时出现CR的比例更高，队列1（66.7% vs. 36.8% vs. 21.5%，P = 0.010）、队列2（40.0% vs. 25.3% vs. 18.5%，P = 0.066）、合并队列（50.0% vs. 28.8% vs. 19.3%，P = 0.002）中均如此。Logistic回归分析提示rs2952665基因型与72周时CR显著相关，且相关性在校正基线其他影响因素后仍显著，如表2所示。 表2 CXCR7_rs2952665基因型与72周时联合应答间的相关性 注：a表示基线值，b表示将单因素logistic回归分析中P值小于0.2的变量纳入多因素logistic回归分析。 在合并队列中，GG基因型患者较AG、AA基因型患者在72周时出现HBsAg下降≥ 1 log10 IU/mL的比例更大，如图2F所示。Logistic回归分析显示在合并队列中rs2952665基因型和72周HBsAg下降≥ 1 log10 IU/mL显著相关，且相关性在校正基线其他影响因素后仍显著（OR1.61, 95% CI 1.10-2.34, P = 0.014）。 图2 各队列慢乙肝患者经PegIFN-α治疗后各时间点时，CXCR7_rs2952665的各基因型（AA、AG、GG）出现联合应答（图A-C）及HBsAg下降≥ 1 log10 IU/mL的比例（图D-F）比较。 某些SNPs在HBeAg阳性慢乙肝患者中对PegIFN-α治疗应答的预测价值已被证实，包括STAT4_rs7574865、CFB_rs12614、GNLY_rs11127、CD55_rs28371597、TRIM26_rs116806878，它们各自的有利等位基因分别为T、C、C、T、C。有研究使用这5个SNP中的部分或全部来建立PGS以提高任何单个SNP预测的准确性。本研究拟重建一个包含CXCR7_rs2952665的PGS，通过汇总这些SNPs中的有利等位基因数量来预测PegIFN-α的治疗应答。 本研究显示PGS值较高的患者对PegIFN-α治疗应答率更高。PGS值高的患者较PGS值低的患者72周时HBeAg转换率及HBV DNA下降≥ 3.3 log10 IU/mL的比例显著更高，队列1、队列2、合并队列中均如此。72周时CR率在队列1（0.0%、11.5%、12.5%、26.2%、36.6%、60.0%，P = 1.69×10−6）、队列2（0.0%、15.5%、10.7%、19.9%、33.7%、38.6%，P = 1.69 × 10−7）、合并队列（0.0%、14.5%、11.2%、21.4%、34.5%、45.3%，P = 1.38 × 10−12）中随着PGS评分增加（≤ 1, 2, 3, 4, 5, ≥ 6）而增加。队列1、队列2、合并队列中PGS与患者经PegIFN-α治疗后第72周随访时CR有显著相关性，如表3所示。 表3 PGS与72周时联合应答间的相关性 注：a表示基线值，b表示将单因素logistic回归分析中P值小于0.2的变量纳入多因素logistic回归分析。 PGS和HBsAg下降≥ 1 log10 IU/mL之间也存在上述相似情况，PGS值较高的患者出现HBsAg下降≥ 1 log10 IU/mL的比例更大；合并队列中随着PGS评分增加，HBsAg下降≥ 1 log10 IU/mL的比例增加（分别为：0.0%、25.5%、37.5%、37.0%、39.3%、46.9%，P = 0.003）。合并队列中PGS与患者经PegIFN-α治疗后第72周时HBsAg下降≥ 1 log10 IU/mL有显著相关性，且校正基线其他影响因素后相关性仍显著（OR 1.20, 95% CI 1.05 - 1.38, P = 0.007）。 在合并队列中使用ROC曲线分析CXCR7_rs2952665和PGS对72周时CR的预测作用，并比较两种PGS（含或不含CXCR7_rs2952665）预测性能。CXCR7_rs2952665、不含CXCR7_rs2952665的PGS、含CXCR7_rs2952665的PGS的ROC曲线下面积（AUC）分别为0.545、0.648和0.667，提示虽然CXCR7_rs2952665本身的预测性能较低，但它与之前报道的其他SNPs结合构建更新的PGS可以明显提高对PegIFN-α治疗后出现CR的预测性能，如图3所示。 图3 CXCR7_ rs2952665、不含rs2952665的PGS和含rs2952665的PGS对合并队列72周时出现联合应答的ROC曲线分析 注：不含rs2952665的PGS由STAT4_rs7574865、CFB_rs12614、GNLY_rs11127、CD55_rs28371597和TRIM26_rs116806878构建，含rs2952665的PGS由上述5个SNPs和CXCR7_ rs2952665构建。 HBeAg阳性慢乙肝患者乙肝病毒复制活跃，存在明显的肝脏炎症坏死和/或纤维化，《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》建议对这部分患者予以抗病毒治疗以延缓疾病进展、改善生活质量、延长生存时间。PegIFN-α作为慢乙肝一线治疗药物，通过抗病毒、免疫调节、抗纤维化等多重机制发挥作用，但慢乙肝患者对PegIFN-α的免疫应答存在个体差异，提早识别治疗应答佳的慢乙肝患者有针对性地用药，可以最大程度优化治疗方案、提升患者获益。 CXCR7和CXCR4均为趋化因子12（CXCL12）的受体，在HIV感染和肿瘤发生中都起着至关重要的作用；在HBV感染中，既往研究发现CXCR4_rs28367495可以预测HBeAg阳性慢乙肝患者对PegIFN-α的治疗应答，本研究显示CXCR7_rs2952665对疗效预测同样有效，且构建含CXCR7_rs2952665的PGS预测效果更佳。能否较好的应用于临床实践中仍有待进一步验证。 Luo M, Liang X, Zhou B, et al. CXCR7 genetic variant predicts treatment response of pegylated-interferon α in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients[J]. Antiviral Research, 2024, 231.
