01病例介绍

患者：男性，41 岁

就诊时间：2021 年02 月

主诉：确诊左肺上叶腺癌7天

既往史：体检发现轻度脂肪肝病史5年,2021年体检复查正常，2004年右腿骨折术后。

个人史/婚育史/家族史/过敏史：否认吸烟史，否认粉尘接触史。曾祖父食管癌，母亲子宫内膜癌。

体格检查：生命体征平稳，BP：128/79mmHg，H：171cm，W：64Kg，SPO2 99%；ECOG评分：0分，NRS评分：0分；余查体无异常。

影像学检查

2021-01-26 胸部CT (北大一院)：左肺下舌段实性结节，大小约2.0*1.5cm，可见毛刺、分叶、胸膜牵拉表现，临近胸膜不规则增厚，左侧少量胸腔积液。

2021-02-02 CT引导下经皮肺穿刺（北大一院），术后气胸，予以胸腔闭式引流后逐渐缓解。北大一院病理：(左肺上叶)见腺癌浸润，腺泡型为主，局灶乳头状;IHC:TTF-1 (+)、NapsinA (+)、CK7 (+)、CK20 (-)、ALK(-)。诊断：肺浸润性腺癌。

2021-02-07 PET-CT（北大一院）:左肺上叶实性结节(1.7*1.9*1.4cm)，SUVmax4.3，邻近胸膜粘连;邻近左侧斜裂胸膜不均匀增厚，局部呈结节状，未见明显代谢升高，考虑转移可能;左侧少量胸腔积液，癌性可能性大;左侧气胸;纵隔多发小淋巴结，未见代谢升高；未见颅脑、肝脏、肾上腺、骨骼等远处转移。

第一次院内MDT

2021-02-09 治疗建议：明确肿瘤分期，切除病灶。

2021-02-10 行左肺上叶舌段楔形切除术+胸膜病变活检切除术，术中探查:左侧胸腔少量血性胸水，左肺上叶舌段结节，局部胸膜牵拉，脏层胸膜、壁层胸膜、膈肌表面多发质硬白色结节。术后病理:(左肺上叶结节)肺浸润性腺癌，大小1*1.7*1.5cm，乳头及微乳头型为主(70%)，部分腺泡型(30%)，侵透肺膜，可见气道播散，局灶见沙砾体样钙化，未见明确脉管内癌栓及神经侵犯。周围肺组织支气管周围少许碳沫沉积，切缘肺膜下局灶可见癌浸润。免疫组化:TTF-1 (+)，CK7 (+)，NapsinA(+)，CK5/6(局灶+)，P63 (局灶+)，EMA (+)，Ki-67 (40%+)。(脏层胸膜)肺浸润性腺癌;(胸壁2个结节)肺浸润性腺癌；(胸腔积液)大量散在及灶状分布腺癌细胞；(胸腔灌洗液)散在及灶状分布的肿瘤细胞。术后组织标本基因检测：EGFR 19del 突变(p.E746_A750del,25.7%)，TP53 基因突变(31.6%)， PTEN基因失活突变(1.4%);PD-L1 (22C3):TPS<1%，CPS =12；TMB-L (19muts); MSS。

2022-02-11 （术后 1 年）外周血 ctDNA 阳性

疗效评价-PD

一线治疗：2021-03-16至2022-04-11口服奥希替尼80mg qd。

一线PFS：13个月。

患者诊断：左肺上叶腺癌（ pT4NxM1a IVA 期， EGFR 19del 突变），脏层胸膜转移，壁层胸膜转移，恶性胸腔积液，左肺上叶结节姑息性切除术后。

治疗建议：停奥希替尼，完善相关检查。

2022-04-11 胸部 CT ：左侧心膈角新发结节（大小约 2.5*1.2cm ），左侧胸腔积液，胸膜不规则增厚。

2022-04-14 超声探查，右侧胸部第4、5肋间，锁骨中线内侧壁层胸膜外可见一椭圆形低回声结节，大小约2.0cmx1.7cm，内见皮髓质结构，未见血流信号。

2022-04-14 超声引导下穿刺，组织病理：（胸膜结节，肿大淋巴结可能）肿瘤细胞呈巢片样、梁状排列，细胞胞浆稀少，核梭形及卵圆形、欠规则。免疫组化：TTF-1(+)、CgA(+)、Syn(+)、Napsin A(-)、CK7(部分+)、CK20(-)、 P40(-)、CK5+6(-)、Ki67(80%+)。综上，符合小细胞癌。

2022-04-15 行第2次（奥希替尼耐药后）组织及外周血NGS（吉因加）：胸膜结节穿刺组织基因检测：EGFR 19del突变（p.E746_A750del,51%），TP53基因突变（76.4%），PIK3CA基因扩增(CN 1.5)，EGFR基因扩增（CN 1.9），DDR2、GNAS、MDM4、NTRK1、TERT、ZNF217基因扩增，；TMB-L（0.96 muts/mb）；MSS；PD-L1 TPS<1%。同期外周血基因检测：EGFR 19del（p.E746_A750del,1.7%），TP53基因突变（1.4%）；HLA-I检出（免疫预后因素，提示治疗相关OS缩短）；TMB-L（0%）。

患者EGFR 19del同时合并其他多种基因突变，提示治疗困难

2022-04-16 PET-CT：术区未见明确复发；左侧肋膈角区高代谢结节（2.7*1.6cm），SUVmax6.7，淋巴结转移可能性大，可疑累及临近胸膜，伴左侧胸腔积液。

疗效评价-SD

2022-04-16 二线治疗：

阿法替尼+EC方案化疗：阿法替尼 30mg qd+依托泊苷0.17g（100mg/m2）D1-3+卡铂550（AUC=5）mg /Q21d,共6周期，末次化疗日期2022-8-7；之后继续阿法替尼治疗至2022-11-01。化疗过程中I级胃肠道反应，II度骨髓抑制。

C3联合左侧肋膈角淋巴结局部放疗。

二线PFS：6个月。

2022-05-19（C2后）CT：左侧心膈角区肿大淋巴结2.3*1.2cm。评效SD。

2022-07-28（C5后）CT：原左心膈角区肿大淋巴结本次检查显示不清，局部表现为软组织略厚。

2022-08-31（C6后）CT：原左心膈角区略增厚未见显示。

2022-10-21 复查CT：左肺癌术后，双肺多发实性微结节，大部分为新出现，考虑转移。

二线治疗期间部分影像：

2022-05-19（C2后）

左侧心膈角区淋巴结SD

2022-07-28（C5后）

左心膈角区淋巴结显不清

2022-10-21 双肺新发多发微结节 考虑转移

2022-10-21 行外周血NGS：EGFR 19del突变（p.E746_A750del,0.1%）。

疗效评价-PD

2022-11-01 开始三线治疗：

治疗方案：阿美替尼110mg Qd + 安罗替尼8mg d1-14/Q21d，共治疗4周期，期间评效SD，末次治疗日期2023.2.14。

2022-12-29 复查CT：左肺上叶术后改变，双肺多发微结节，较前变化不显著。

2023-02-14 复查CT：左肺上叶术后改变，双肺多发微结节，较前部分可疑略进展。

三线PFS：3.5个月。

三线治疗期间部分影像：

2022-12-29 变化不显著

2023-02-14 较前可疑略进展

2023-02-15行外周血NGS：EGFR 19del突变（p.E746_A750del，25%），EGFR基因扩增（CN 1.5），MDM4基因扩增（CN 1.6），MYC基因扩增（CN 1.5）。

疗效评价-PD

2023-02-24 开始四线治疗：

治疗方案：伏美替尼+白蛋白紫杉醇（C1 200mg d1、d8,C2 200mg d1,C3-C6 400mg d1）+贝伐珠单抗（500mg d1），共6周期，复查新见多发骨转移，C3开始加用地舒单抗，末次化疗日期2023.06.09。

2022-04-06 复查CT（C2后）：双肺多发微结节，较前部分缩小、减少。

2023-04-07 复查骨扫描（C2后）：对比2022.9.16骨扫描，新见C7、T12、L1、L5、S1、双侧第5肋骨异常所见，考虑骨转移可能性大。

2023-02-24 开始四线治疗，期间随访情况：

2023-05-04 复查脑增强MRI未见转移。

2023-05-16复查CT（C4后）：双肺多发微结节，较前部分略增大；左侧胸骨后、左侧腋窝淋巴结转移可能。

2023-06-09查超声：左侧腋下淋巴结形态异常；轻微脂肪肝。

2023-06-26 PET-CT：颅脑、肝脏未见转移；左侧腋窝、前纵隔淋巴结肿大，考虑转移；多发骨转移。

四线治疗部分影像展示：

2023-04-07 骨扫描（C2后）多发骨转移可能性大

2023-05-16 胸部CT（C4后）

左侧胸骨后、左侧腋窝淋巴结转移

四线治疗期间肿标变化情况展示：

2023-07-04 行前纵隔淋巴结穿刺，病理：（前纵隔淋巴结穿刺）符合小细胞癌转移，IHC:Syn(+),CgA(+),TTF-1(+),NapsinA(-),P40(-),CK5/6(-),Ki-67(90%+)。

2023-07-06 外科予腋窝淋巴结活检：（左侧腋窝淋巴结）符合小细胞癌转移，IHC:TTF-1(+),Syn(+)，CgA(+),NapsinA(-),CK5/6(0),P40(-),Ki67(80%+)。

2023-07-07 腋窝淋巴结穿刺组织基因检测结果：EGFR 19del（p.E746_A750del，64.2%）突变,TP53基因突变(87.9%)，CDK12基因p.S102Dfs*23突变(5.1%)，MCL1、EGFR(CN 1.8)扩增突变，PIK3R1、WRN、BRCA2(0.7%)、RAD51、FANCA缺失突变；TMB-L；MSS。

2023-07-09 外周血基因检测：EGFR 19del(p.E746_A750del，46.8%)突变，TP53基因突变(66.3%)，CREBBP基因(p.I678M)突变(1.1%)，EGFR基因扩增(CN1.8)。

疗效评价-PD

2023-07-18开始五线治疗：

治疗方案：鲁比卡丁（ZEPZELCA） 4mg ivgtt +伏美替尼+安罗替尼/Q21d；目前已行2周期，末次2023.08.08。

五线PFS：2个月

2023.08.04复查上腹部MRI：肝内多发异常信号，考虑转移；右肾复杂囊肿；骨转移。

2023.08.04复查脑MRI：右侧小脑、右侧半卵圆中心及左侧颞叶异常信号，结合病史，考虑转移。

五线治疗期间的影像展示：

2023-07-19 胸部CT

2023-8-4 MRI 脑转移

疗效评价-PD

2023-09-07开始六线治疗：

治疗方案：伏美替尼+奥拉帕利+替莫唑胺；治疗2周期后左侧大量胸腔积液，肺、肝、脑PD。

六线PFS：1.7个月

六线治疗期间的影像展示：

疗效评价-SD

2023-11-10开始七线治疗：

治疗方案：拓泊替康2mg D1-5+替雷利珠单抗200mg D1+贝伐珠单抗400mgD1/Q21d；治疗2周期后疗效评价SD。维持治疗4周期后替雷利珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗至今。

七线PFS：6个月

七线治疗期间的影像展示：

整体回顾

治疗经过及随访--肿标监测：

02 病例讨论

问题1：患者初诊晚期肺腺癌伴EGFR 19del（p.E746_A750del）突变，奥希替尼靶向治疗13个月出现小细胞癌转化，此后经历多线化疗、抗血管生成治疗等，EGFR敏感突变首先1+3,3+X?

北京市昌平区医院-肿瘤科-徐肖：在面对晚期肺腺癌伴EGFR突变患者的复杂病情时，我认为需要结合多方面的治疗策略。首先，对于EGFR突变的患者，一线治疗通常选择第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如奥希替尼。这个选择基于临床研究的证据，显示其在延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面具有优势，尤其是在控制颅内病灶方面表现更佳。然而，当患者在接受奥希替尼治疗后出现小细胞癌转化时，这提示了一个更复杂的耐药机制。此时，需要重新评估患者的病理和基因检测结果，以确定下一步的治疗策略。面对这种转化，我们通常会考虑采用小细胞肺癌的治疗方案，如依托泊苷联合铂类药物的化疗。此外，抗血管生成治疗也可以作为辅助选择，以帮助抑制肿瘤的血供。在治疗过程中，如何延缓耐药的发生是一个关键问题。一些研究提示，结合化疗或抗血管生成药物可能延长PFS，但这也需要权衡患者的经济成本和药物毒性的增加。因此，在临床实践中，选择联合治疗时需要慎重考虑，并与患者充分沟通，权衡利弊。对于后续的治疗选择，当小细胞癌转化后的患者出现进展时，我们可以考虑进行更全面的基因检测，以识别可能的新靶点，如MET、HER2或KRAS突变等。如果发现新的靶点，可以尝试使用相应的靶向治疗或抗体-药物偶联物（ADC）药物。最后，患者的体能状况、经济能力以及肿瘤负荷都将影响后续治疗的选择。在多线治疗后，患者可能对强烈治疗的耐受性降低，因此选择耐受性较好的治疗手段进行维持治疗可能更为合适。

解放军总医院第八医学中心-肿瘤内科-周晶晶：对于EGFR 19del突变的小细胞癌转化病例，我们在治疗时必须非常灵活。奥希替尼的靶向治疗在这个阶段可能不再足够。1+3的组合是一个合适的策略，即将奥希替尼与抗血管生成药物或免疫治疗结合使用。3+X的组合可以更具个体化，基于患者的基因检测结果调整具体的药物选择。我们还应考虑继续使用铂类化疗，这在一些病例中显示出良好的效果。

问题2：如何看待转化性小细胞肺癌多种方案均效果不佳?

北京汇安中西医结合医院-肿瘤中心-刘涛：转化性小细胞肺癌在临床治疗中是一项非常具有挑战性的任务。这种癌症通常从其他类型的肺癌，如腺癌，经过一段时间的治疗后转化而来，尤其是在靶向药物治疗之后。这类癌症虽然发生率不高，但一旦出现，其进展速度极快，并且对许多传统治疗方案的反应不佳。几年前，由于我们对免疫治疗的认识还不够深入，患者在接受放疗后结合免疫治疗时，常常面临免疫性肺炎的风险，这给治疗带来了很大的困难。然而，随着近年来治疗手段的增加和我们临床思维的扩展，患者的生存期有望得到改善。

北京市昌平区医院-肿瘤科-徐肖：转化性小细胞肺癌治疗效果不佳，主要是因为这类癌症具有极强的异质性。转化后的小细胞癌通常更具侵袭性，且常伴随其他复杂的基因突变，如EGFR、TP53或RB1的共同突变，这使得传统的治疗方法难以产生预期的疗效。癌症的侵袭性和个体差异可能导致治疗效果不一，年轻患者的肿瘤往往更具侵袭性，预后较差。现有的治疗手段，如靶向治疗和免疫治疗，虽然在部分患者中取得了一定效果，但对转化性小细胞肺癌的整体控制依然不够理想。要克服这种困境，我们需要更深入地了解转化后的分子机制，以便找到新的靶点，开发更具针对性的药物或联合治疗方案。

解放军总医院第八医学中心-肿瘤内科-周晶晶：转化性小细胞肺癌的治疗效果不佳是一个普遍的挑战，主要原因是它的高度恶性和快速进展。这类癌症在转化后，通常对传统的治疗方式耐药，尤其是经过靶向治疗或化疗后，免疫逃逸机制也更加明显。虽然抗血管生成药物和免疫治疗在某些病例中延长了生存期，但总体疗效仍不理想。这提醒我们在治疗转化性小细胞肺癌时，应该更加注重个体化治疗，探索新型药物和治疗组合，如尝试新兴的免疫疗法或靶向药物，并同时积极进行基因监测，以便及早调整治疗策略。

问题3 ：目前替雷利珠单抗 + 贝伐珠单抗维持治疗，再进展后续治疗如何选择?

北京汇安中西医结合医院-肿瘤中心-刘涛：在临床实践中，我曾处理过一个类似的病例。患者在多次使用靶向和免疫治疗后，出现了疾病进展。对此，我尝试更换不同的免疫治疗药物，结果显示仍然有效。基于这一经验，对于化疗药物已经用尽且患者整体状况不佳的情况，可以考虑更换免疫药物以观察治疗效果。当前的治疗策略仍然需要多学科团队的支持，以制定个性化的治疗方案。虽然转化性小细胞肺癌的治疗目前面临诸多挑战，但通过不断尝试新的治疗组合和策略，我们有可能为患者带来更好的预后。期待未来能够有更多的大规模临床试验和研究，以探索出更有效的治疗方案，从而进一步改善这种疾病的治疗效果。

北京昌平区医院-甲乳外科-马逦楠：通过今天的讨论可以看到多学科合作在癌症治疗中的重要性。我们必须不断学习新的治疗方法，了解最新的研究进展，以便为患者提供更为优质的治疗选择。此外，我想强调免疫治疗在小细胞肺癌中的应用潜力。尽管目前的证据有限，但对于合适的患者而言，PD-1抑制剂等药物可能提供额外的治疗选择。当然，这也取决于患者的意愿和经济能力。

北京市昌平区医院-肿瘤科-徐肖：替雷利珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗后若发生进展，首先考虑的是继续免疫治疗，同时加入其他方案。对于PD-1抑制剂耐药的患者，可以尝试CTLA-4抑制剂如伊匹木单抗联合化疗。此外，部分患者对不同免疫药物的反应会不同，因此更换免疫检查点抑制剂也可考虑。基于患者病情的进一步基因检测可以为后续治疗提供指导，发现潜在的靶向治疗机会。同时，密切关注患者的全身状况，选择合适的治疗强度。

解放军总医院第八医学中心-肿瘤内科-周晶晶：对于替雷利珠单抗+贝伐珠单抗治疗失败后的选择，建议更早地进行基因监测，以尽早发现潜在的突变并及时调整治疗策略，建议尝试新的免疫联合治疗或靶向药物，并且在治疗过程中通过动态调整方案来应对免疫逃逸和耐药性。

03 MDT小结

患者是一位41岁男性，确诊为左肺上叶腺癌，EGFR 19del突变。初期行楔形切除术，术后奥希替尼治疗，后因耐药调整为阿法替尼联合化疗。期间多次影像学评估显示病情进展，伴多发骨及淋巴结转移。历经七线治疗，包括阿美替尼、伏美替尼及多种化疗方案，均获短暂控制。最新治疗调整为拓泊替康联合免疫及抗血管生成药物，目前病情稳定。团队建议继续密切监测，并根据疗效动态调整治疗方案。患者全程积极配合，定期随访。

管静芝 述评

——解放军总医院第八医学中心

在处理这个病例时，患者可能同时存在小细胞肺癌和腺癌，这提示需谨慎对待穿刺活检的局限性，并关注TP53和RB1基因高表达的诊断价值。鉴于小细胞肺癌的高侵袭性和快速进展，建议在早期阶段采用EP方案联合贝伐单抗和免疫治疗，以期提高治疗效果。此外，根据基因检测结果和临床表现制定个体化治疗方案至关重要，这不仅有助于提升患者的预后，还能改善其生活质量。在这个过程中，跨学科的团队协作和对最新研究进展的持续关注也同样重要，以确保为患者提供最优的治疗策略。