宫颈癌仍然是最致命的妇科恶性肿瘤之一。然而，更精确的患者护理的生物标志物仍未得到满足。

2024年9月25日，华中科技大学吴鹏、丁文成、华大基因研究院金鑫、江南大学余进进共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Plasma Cell-Free DNA Concentration and Fragmentomes Predict Neoadjuvant Chemotherapy Response in Cervical Cancer Patients”的研究论文。该研究分析了84名宫颈患者的285个血浆游离DNA(cfDNA)样本的浓度，以及cfDNA片段组学特征在新辅助化疗(NACT)治疗中的临床意义。

与对NACT反应良好的患者相比，对NACT反应较差的患者在初始治疗周期后cfDNA水平显著升高。在对NACT反应不同的患者之间观察到初始血浆中cfDNA的独特末端基序谱和启动子覆盖率。值得注意的是，DNASE1L3分析进一步证明了cfDNA特征与化疗耐药之间的内在关联。cfDNA和基序比率显示出良好的区分能力，可以预测无反应者和有反应者（曲线下面积(AUC)>0.8）。此外，启动子周围的转录起始位点(TSS)覆盖率可识别与化疗耐药性相关的生物过程的改变，并反映出预测化疗反应的潜在价值。这些预测性生物标志物的发现可能会优化治疗选择，最大限度地减少不必要的治疗，并有助于为宫颈癌患者制定个性化治疗策略。

宫颈癌(CC)仍然是全球最常见的癌症，也是导致女性死亡的主要原因，2020年全球每年新诊断病例约为604000例，导致342000人死亡。虽然局部性CC的预后相对较好，但晚期、转移性或复发性CC的5年生存率仅为16.5%。此外，盆腔放射治疗会给癌症幸存者带来许多潜在的长期后果，严重影响他们的整体生活质量。因此，迫切需要探索替代治疗方案和生物标志物，以治疗这种致命的肿瘤并有效改善预后结果。

自1980年代以来，新辅助化疗(NACT)已广泛应用于治疗各种实体肿瘤。越来越多的临床试验证据表明，NACT在改善早期和晚期癌症患者的生存结果方面具有优越性。同时，紫杉烷和铂类化疗在宫颈癌中表现出良好的有效率。与同步放化疗(CCRT)相比，NACT的使用具有多种潜在优势，包括增强局部控制、消除微转移和更有利的毒性特征。然而，尽管有其优势，但仍有患者对这种治疗方式反应不佳，导致预定的手术日期延迟和严重的毒性不良反应。因此，建立治疗反应的早期预测指标至关重要，以确保每位患者都有有效的反应，最大限度地减少不必要的毒性，并改善患者的预后。

无细胞DNA(cfDNA)的最新进展为研究生物标志物开辟了一条途径，以促进肿瘤负荷和癌症治疗效果的评估。例如，Sozzi等人报道，手术时血浆DNA水平较高表明疾病具有侵袭性。Chung等人发现，cfDNA的倍数增加较高是局部晚期肝细胞癌进展的不利因素。cfDNA定量被认为是指示侵袭性疾病的有力工具，而cfDNA水平的倍数增加较高是进展的不利因素。

本研究的工作流程（图源自Advanced Science ）

cfDNA片段组学是一个新兴的组学领域，涵盖cfDNA的各种物理特性，例如片段大小、末端基序和转录起始位点（TSS）覆盖率。它在多组学应用方面具有巨大潜力，特别是在细胞内基因表达调控和表观遗传学方面。与循环肿瘤DNA（ctDNA）相比，它可以通过更灵敏和更具成本效益的方法提供有关复杂疾病发展和进展的更全面信息。越来越多的研究表明，cfDNA片段组学在癌症诊断和指导治疗方面具有显著的优势和有希望的应用。

本研究旨在探讨cfDNA浓度和片段组在宫颈癌中的临床意义。鉴于这种cfDNA混合物在不同的生理和病理状态下会发生变化，作者首先对84例接受或未接受NACT的宫颈癌患者的285个血浆样本中cfDNA水平的波动进行了全面分析。作者的研究补充了对两种主要癌症治疗方法（手术和化疗）对cfDNA水平的影响模式的理解。随后，作者扩大了cfDNA浓度和片段组（包括末端基序和TSS覆盖率）的利用范围，将其作为评估宫颈癌患者对NACT反应的早期预测工具（图1）。最后，作者讨论了DNASE1L3在塑造cfDNA特征和化疗耐药性方面的关键作用。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202309422