病毒可以被设计成实现肿瘤内免疫治疗的工具和载体。它们的纳米级尺寸和形状可实现医疗货物和组织特异性配体的功能化或封装。更重要的是，免疫疗法可能特别受益于病毒固有的免疫调节特性。例如，哺乳动物病毒已经进行了溶瘤病毒治疗的测试，噬菌体和植物病毒可以被设计用于免疫治疗方法。

在这篇综述中，加州大学圣地亚哥分校Nicole F. Steinmetz等人讨论了如何设计病毒（包括溶瘤病毒、免疫调节植物病毒和噬菌体）和病毒样颗粒用于肿瘤内免疫治疗，以引发抗肿瘤免疫，并在远端非注射部位诱导全身抗肿瘤反应。作者进一步强调了病毒和病毒样颗粒作为药物递送系统的工程，并概述了关键的转化挑战和临床机遇。相关工作以“Virus nanotechnology for intratumoural immunotherapy”为题发表在Nature Reviews Bioengineering。

【文章要点】

各种病毒纳米技术已经过肿瘤内免疫治疗的测试。基于病毒纳米技术的肿瘤内免疫治疗的疗效可能受到预先存在的中和抗体的限制。此外，实现局部到全身疗效的转化，即远端效应，仍然具有挑战性。肿瘤内免疫治疗可以逆转注射肿瘤内的免疫抑制；然而，免疫细胞向远处非注射性肿瘤的募集仍然难以实现，从而限制了治疗的成功。此外，尽管靶向核酸识别受体（如TLR和STING通路）可以通过启动抗肿瘤I型IFN反应来促进基于病毒的疗法的抗肿瘤免疫，但它也会触发抗病毒程序，降低溶瘤病毒复制和裂解肿瘤细胞的能力。因此，在开发基于病毒的疗法时，必须考虑抗肿瘤和抗病毒反应之间的正确平衡——这种平衡是免疫系统和癌症-社区周期的固有特征（图1）。

图1 基于病毒的肿瘤内免疫治疗的作用机制

此外，错配修复相关肿瘤模型中的肿瘤内突变异质性和相关T细胞启动可能是免疫治疗的限制或促进因素。也就是说，肿瘤中的突变负担水平以及突变的多样性可能在免疫治疗反应中发挥作用，在设计基于病毒的免疫治疗时可能必须考虑到这一点。目前，各种组合策略正在临床试验中进行测试，以改善免疫治疗的结果。临床前研究表明，通过增加TME内检查点标记物的表达和扩大肿瘤特异性CD8+效应T细胞池，使用封装小分子激动剂、植物病毒或溶瘤病毒的VLP的肿瘤内免疫治疗可与免疫检查点治疗（例如，用抗PD-1抗体治疗）协同作用（图2）。最后，更好地了解病毒-宿主细胞相互作用的潜在机制、癌症免疫疗法的临床应用、肿瘤内免疫疗法的安全性和可负担性及其快速的全身抗肿瘤反应（诊断和手术之间的几周），有利于将病毒纳米技术的整合到标准的癌症治疗中。

图2 用于肿瘤内免疫治疗的病毒和病毒样颗粒的结构

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s44222-024-00231-z