由于抗生素耐药性的迅速发展，铜绿假单胞菌感染难以治疗。现有药物的协同组合是开发新的抗生素来对抗抗生素耐药细菌的另一种选择。

2024年9月18日，香港大学孙红哲、荷兰格罗宁根大学Oscar P. Kuipers、Rubén Cebrián共同通讯在Nature Microbiology在线发表题为“Bismuth-based drugs sensitize Pseudomonas aeruginosa to multiple antibiotics by disrupting iron homeostasis”的研究论文，该研究发现以铋为基础的药物(亚水杨酸铋、胶体亚柠檬酸铋)与不同种类的抗生素(四环素类、大环内酯类、喹诺酮类、利福霉素等)联合使用可以消除多重耐药的铜绿假单胞菌，并且不会引起抗生素耐药性的发展。

铋通过结合铜绿假单胞菌的铁载体破坏铁的稳态。在细胞内，铋通过破坏含铁硫团簇酶(包括呼吸复合物)抑制电子传递链，消散质子动力并损害外排泵活性。因此，铋促进了抗生素在细菌体内的积累，提高了它们的功效。联合治疗在体外菌血症模型中显示出较强的抗菌效果和低毒性，并提高了小鼠在体肺部感染模型中的存活率。该研究结果强调了铋基药物与临床使用的抗生素联合用于对抗铜绿假单胞菌感染的潜力。

社区获得性和内在耐药病原体的抗菌素耐药性(AMR)上升对全球卫生保健系统构成了重大挑战。这在耐药革兰氏阴性细菌感染中尤为明显。铜绿假单胞菌是一种普遍存在的机会性病原体，对抗生素具有明显的耐药性，可在免疫功能低下、重症监护病房、烧伤或囊性纤维化患者等易感患者中引起严重感染。铜绿假单胞菌的耐药主要是由于其外膜渗透性受限、多种药物外排泵和抗生素灭活酶。慢性生物膜感染和细菌适应当地微环境的代谢能力使临床挑战恶化，导致感染复发和复发性抗生素耐药。

尽管做出了显著的努力，但近几十年来，很少有新的革兰氏阴性细菌感染抗生素获得批准。重新利用现有药物来提高现有抗生素的疗效是解决抗生素耐药性危机的一种有希望和经济的方法。抗生素和佐剂联合治疗是提高抗生素疗效、延长现有抗生素的使用时间和延缓耐药菌株出现的有效策略。这些协同疗法还可以减少抗生素毒性、治疗时间和剂量要求。

铋与抗生素协同作用的作用机制（图源自Nature Microbiology）

历史上，铋化合物曾用于治疗梅毒、疟疾和伤口感染等疾病，目前用于治疗与幽门螺杆菌有关的消化性溃疡。值得注意的是，铋联合抗生素通过抑制多种蛋白质/酶、细胞壁合成、三磷酸腺苷(ATP)合成和细菌对胃粘膜的粘附，是根除包括耐药菌株在内的幽门螺杆菌的有效临床治疗方法。然而，使用铋化合物治疗幽门螺杆菌主要是经验性的。最近的研究表明，铋药物可以通过抑制金属β-内酰胺酶和四环素失活酶来治疗金属β-内酰胺酶阳性或对替加环素耐药的细菌感染。这表明铋-抗生素组合可以解决幽门螺杆菌以外细菌的耐药性问题。

在该研究中，作者证明了铋药物通过靶向铁稳态与多种抗生素协同对抗铜绿假单胞菌。铋引起细胞内铁的剥夺，损害ETC和消散PMF。这抑制了ATP的产生，损害了多药物外排泵，导致细胞内抗生素积累增加，并增强了铜绿假单胞菌对多种抗生素的敏感性。铋药物的这种作用模式使其成为治疗铜绿假单胞菌感染的潜在有前途的抗生素佐剂。值得注意的是，在小鼠肺部感染模型中，联合治疗对铜绿假单胞菌显示出强大的抗菌效果，某些联合治疗的存活率几乎为100%。高效力和安全性表明联合治疗耐药铜绿假单胞菌感染具有很高的转化潜力。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41564-024-01807-6