年龄相关性黄斑变性（AMD）是一种导致老年人中央视力严重受损甚至不可逆失明的进行性疾病，通过非新生血管（玻璃膜疣和视网膜色素上皮异常）和新生血管紊乱（脉络膜新生血管膜形成）的形成导致严重的中央视力损害。新生血管性AMD（nAMD）是由异常血管生长引起的，这些血管通常源自脉络膜循环，并受到血管内皮生长因子（VEGF）失调的驱动。因此，抗VEGF疗法作为当前的标准治疗方法，已经改变了nAMD的治疗结局。然而，终生重复的眼内注射和频繁的门诊访问导致患者依从性差和治疗不足。此外，据《新英格兰医学杂志》报道，高达40%的患者对抗VEGF疗法无效。

9月19-22日，2024年欧洲视网膜专家协会大会(EURETINA)于西班牙 · 巴塞罗那拉开帷幕，届时来自世界各地的眼科专家将汇聚一堂，共同探讨眼科领域的最新研究成果和临床实践。来自天津医科大学眼科医院邢东军教授在EURETINA 2024大会发表了一项题为“Clinical Study of CRISPR/Cas13 RNA-Targeting Therapy in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration“研究，旨在评估HG202作为CRISPR RNA靶向疗法治疗nAMD的疗效和安全性。HG202是一项全新的RNA编辑疗法，将CRISPR/Cas13 RNA编辑器搭载于单个腺相关病毒（AAV）递送到视网膜，特异性地敲低VEGF-A mRNA表达水平，以治疗已接受过现有抗VEGF疗法有效或耐药的nAMD患者，为治疗 nAMD 提供了一种创新的解决方案。

SIGHT-I是一项开放标签、多中心、剂量递增的研究，研究者共纳入9名年龄在50至80岁之间的nAMD患者，包括对既往抗VEGF治疗的难治性患者及应答患者，患者被分配到 1E10、6E10 或 1E11 vg/200 µL/eye 的 HG202 剂量组群中。研究的主要终点为评价不同剂量HG202单次给药的安全性及耐受性。次要终点包括最佳矫正视力（BCVA）、中央视网膜厚度（CRT）及补救治疗需求的变化。参与者在接受注射前后在设计好的随访访问中接受长达5年的评估。对于每个个体，通过早期糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）的BCVA平均变化、光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）的中央视网膜厚度（CRT）及其他疗效评估来监测疗效。

结果显示，截至2024年3月，已有4名年龄在57至71岁之间的参与者在低剂量或中剂量组中接受了HG202的给药。在低剂量组中，3名参与者在接受HG202注射后的4至6个月内接受了随访，目前仍在继续观察。未报告与AAV或CRISPR/Cas13相关的严重不良事件，也没有发生炎症或急性视网膜毒性迹象。与视网膜下手术有关的不良事件大多是轻微和短暂的，无需干预即可自行缓解。

低剂量组中的3名参与者在接受HG202治疗前平均每年需要接受11.66±0.58次抗VEGF注射，在接受HG202注射后的4至6个月内，需要0,~1次抗VEGF注射。编号为#202的第一名低剂量组参与者对抗VEGF疗法有抵抗力，在注射前8个月内接受了6次抗VEGF注射，并伴有持续性黄斑积液。编号#202的参与者的基线CRT为233 μm。注射后，视网膜积液显著减少，CRT分别在注射后4周和8周恢复到162 μm和155 μm。BCVA的改善在注射后4周开始，并在8周时持续改善。

总之，视网膜下注射HG202是一种CRISPR/Cas13 RNA靶向疗法，具有可接受的眼部和全身安全性，注射后无视网膜脱离，也无炎症或急性视网膜毒性症状。注射 HG202 后 8 周内，大多数接受治疗者的 BCVA、CRT 和持续性积液消除情况都有明显改善。研究的初步结果表明，CRISPR/Cas13 RNA靶向疗法作为一种“一次完成”的治疗方式，有可能带来更高的疗效、更持久的效果，并对目前常规临床使用的抗VEGF药物反应不佳的患者有益。此外，RNA 靶向疗法有望减轻长期抗VEGF疗法带来的负担。据我们所知，该研究是唯一使用基于 CRISPR/Cas13 的 RNA 靶向策略来治疗对VEGF疗法有反应或耐药的 nAMD 患者的研究小组。

参考资料

Dongjun Xing (China), Boshi Liu (China), Jihong Wu (China), Wei Liu (China), Weiwei Liu (China), Shuaishuai Zhang (China), Yuhan Jiang (China), Xuan Yao (China), Linyu Shi (China), Hui Yang (China), Yiqun Yuan (China), Gezhi Xu (China), Xiaorong Li (China).Clinical Study of CRISPR/Cas13 RNA-Targeting Therapy in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration.https://abstracts.euretina.org/2024/ca24-2505-9143/r/rec1MDPa0mAPwVHpT