肺动脉高压（PAH）是一种进展性、严重的疾病，特点是肺动脉血管的重塑和狭窄，导致心脏的负担增加，并最终影响患者的生活质量和预期寿命。目前，治疗PAH的主要药物包括内皮素受体拮抗剂、前列腺素类似物、前列腺素受体激动剂、磷酸二酯酶5型抑制剂（PDE5i）和可溶性鸟苷酸酰化酶（sGC）刺激剂。这些治疗药物通过不同的机制发挥作用，例如通过减少血管收缩（如内皮素受体拮抗剂）或促进血管扩张（如前列腺素类似物和PDE5i）来改善PAH的症状。然而，传统的系统性治疗方式（口服、皮下注射或静脉注射）可能会引发系统性副作用，这些副作用有时会限制药物的使用或需要增加剂量。

近年来，吸入式治疗已成为一种有前景的选择，这种方法通过直接将药物递送到肺部，从而最大限度地减少全身副作用。MK-5475是一种新型的吸入式sGC刺激剂，其设计目标是优化药物在肺部的沉积，从而减轻全身血管扩张带来的副作用。sGC刺激剂的作用机制基于NO-sGC-cGMP信号通路，这条通路在调节血管平滑肌细胞的舒张中发挥了重要作用。目前，Riociguat（利奥西胍）作为一种口服sGC刺激剂已经被验证用于PAH和慢性血栓栓塞性肺高压的治疗。然而，Riociguat与口服PDE5i联合使用是禁忌的，因为这种联合治疗会显著增加低血压不良事件的风险。这限制了PAH患者的治疗选择，而这类患者通常需要联合疗法以获得最佳效果。

MK-5475作为一种小分子sGC刺激剂，经过干粉吸入方式给药。该方式可以确保药物在肺部深部的作用位置沉积，从而可能减少系统性血管扩张相关的副作用。在一项针对PAH患者的MK-5475 I期研究中（NCT03744637），接受单次MK-5475吸入治疗的参与者（n=19）中未报告低血压或严重不良事件。此外，研究还观察到MK-5475在120 µg到360 µg剂量范围内均能有效降低肺血管阻力（PVR）。基于给药途径和MK-5475的肺部选择性特征，假设该药物可能具有有利的效益-风险比。

试验设计 本报告描述了在稳定背景治疗的PAH参与者中，MK-5475的II期临床研究结果。研究的主要目标是评估MK-5475在减少PVR、改善6分钟步行距离（6MWD）及其他选定的血流动力学参数方面的效果，以及评估其安全性和耐受性。

参与者和基线特征

在II临床试验的基期中，共有168名参与者被随机分配到四个组：安慰剂组（n=41）、MK-5475 32 µg组（n=42）、100 µg组（n=44）和380 µg组（n=41）。

图1. INSIGNIA-PAH PN007 II期研究方案。PAH：肺动脉高压；R：初始随机分组；R2：基期结束时重新随机分组；WHO FC：世界卫生组织功能分级。

所有随机分配的参与者都至少接受了一次研究治疗，并纳入了疗效和安全性分析人群。基线特征表明，各治疗组在基线疾病特征方面总体平衡，唯一例外是安慰剂组中与结缔组织疾病相关的PAH参与者比例较低。MK-5475 100 µg组的NT-proBNP水平在基线时较高，而安慰剂组在6分钟步行距离（6MWD）、肺血管阻力（PVR）和NT-proBNP水平方面均优于其他组。基线时的平均年龄为49.9±15.0岁，大多数参与者（64.3%）为WHO功能分级II级。所有参与者在基线时均接受了稳定的背景治疗，包括磷酸二酯酮5型抑制剂（PDE5i；93.5%）、内皮素受体拮抗剂（83.9%）、前列腺素受体激动剂（23.2%）或注射用前列腺素（24.4%）。大多数参与者（85.1%）接受了联合治疗，其中39.9%接受了三重治疗，45.2%接受了双重治疗。

主要终点：肺血管阻力

研究假设MK-5475的某些剂量在减少PVR方面优于安慰剂。结果显示，MK-5475 100 µg组（-22.0%，95% CI -33.7%，-10.3%；p<0.001）和380 µg组（-19.9%，95% CI -33.4%，-6.4%；p=0.002）相比安慰剂组在PVR的百分比变化上有显著改善，而32 µg组（-9.2%，95% CI -21.3%，2.9%；p=0.068）则未达到显著性水平。亚组分析显示，100 µg和380 µg剂量组的治疗效果在多个基线特征亚组中表现出一致性，特别是在年龄、性别、WHO功能分级等基线特征定义的亚组中。

图2.基线到第12周肺血管阻力主要终点的最小二乘均值百分比变化（及95%置信区间）。

次要和三级疗效终点及其他血流动力学参数

MK-5475治疗导致的PVR下降主要是由于肺动脉平均压（mPAP）的显著减少。心排量（CO）略有非显著增加，肺动脉楔压（PAWP）没有显著变化。MK-5475对右心房压（mRAP）、心输出指数、心脏舒张量（SVI）、静脉血氧饱和度（SvO2）或肺动脉顺应性没有临床意义上的影响，也没有对系统性血压和系统性血管阻力产生显著影响。6分钟步行距离（6MWD）的平均变化在所有治疗组中类似，与安慰剂组相比，MK-5475治疗组的组间差异未达到显著性水平。

图3.基线到第12周6分钟步行距离次要终点的最小二乘均值变化（及95%置信区间）。

安全性和耐受性

在12周基期内，MK-5475 100 µg组有两例预设关注的不良事件：一名参与者出现了症状性低血压，另一名出现了咯血。这些事件均未被认为是严重的、严重的或与研究治疗相关，治疗中断后得到解决，重新引入治疗时未复发。没有参与者出现肺出血或药物性肝损伤等临床关注的不良事件。

共有16名参与者经历了19例严重不良事件，其中安慰剂组5名（12.2%）参与者有6例事件，MK-5475 32 µg组4名（9.5%）参与者有4例事件，MK-5475 100 µg组3名（6.8%）参与者有4例事件，以及MK-5475 380 µg组4名（9.8%）参与者有5例事件。所有严重不良事件均未被研究者认为与治疗相关，也未导致治疗中断。在16名经历严重不良事件的参与者中，有3人死亡，其中两名在安慰剂组，一名在MK-5475 100 µg组。死亡原因分别归因于猝死、急性呼吸衰竭和恶性肺肿瘤，均未被认为与治疗相关。

健康相关的生活质量

使用特定于疾病的LPH问卷评估了PAH对身体功能的影响。所有MK-5475治疗组的LPH身体维度得分均有所下降，表明在12周时身体功能有所改善，而安慰剂组得分略有上升，表明身体功能略有下降。治疗组的LPH总分较安慰剂组有更大的改善，显示MK-5475可能有助于提高患者的生活质量。

结论

MK-5475在治疗稳定背景下的PAH患者中表现出良好的PVR降低效果和安全性，尤其是在100 µg和380 µg剂量组中。尽管在6分钟步行距离方面未见显著改善，但MK-5475在改善PAH症状和减少系统性副作用方面表现出有益的效果。未来的扩展期结果将进一步评估其长期疗效和安全性。

参考文献：

Humbert M, Hassoun PM, Chin KM, Bortman G, Patel MJ, La Rosa C, Fu W, Loureiro MJ, Hoeper MM. MK-5475, an inhaled soluble guanylate cyclase stimulator, for treatment of pulmonary arterial hypertension: the INSIGNIA-PAH study. Eur Respir J. 2024 Sep 10:2401110. doi: 10.1183/13993003.01110-2024. Epub ahead of print. PMID: 39255991.