痴呆症是一种常见的神经退行性疾病，表现为认知功能的丧失，如记忆、推理和语言能力的下降。读写障碍是一种常见的语言障碍，已有研究表明阅读活动对认知功能具有保护作用，并与阿尔茨海默病的风险降低相关。然而，尽管如此，读写障碍是否直接增加阿尔茨海默病的风险以及其他类型痴呆症的风险仍不清楚。因此，本研究通过孟德尔随机化方法对这一因果关系进行了深入探讨。

本研究使用了双样本孟德尔随机化（MR）设计，以确定读写障碍与八种痴呆症之间的因果关系。首先，研究选取了来自大规模基因组关联研究（GWAS）的42个与读写障碍显著相关的遗传变异位点，并从阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆和额颞叶痴呆的GWAS数据集中提取了相应的遗传信息。然后，使用了包括逆方差加权法（IVW）、加权中位数法、MR-Egger和MR-PRESSO在内的四种MR方法进行分析。此外，为评估认知表现（CP）和教育成就（EA）对读写障碍与阿尔茨海默病因果关系的潜在中介作用，研究还进行了多变量MR分析和中介分析。

图1：研究设计和工作流程图

使用IVW方法，研究发现读写障碍与阿尔茨海默病风险增加之间存在显著的因果关联，风险比（OR）为1.15，95%置信区间（CI）为1.04-1.28，P=0.006。MR-PRESSO方法也支持这一显著关联，OR为1.15，CI为1.05-1.27，P=0.006。然而，研究并未发现读写障碍与血管性痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆及其亚型之间存在显著关联。为进一步验证结果的稳定性，研究进行了异质性分析、水平多效性分析和单个遗传变异的敏感性分析，这些分析均支持了因果估计的可靠性。

在多变量MR分析中，研究发现，在调整认知表现后，读写障碍与阿尔茨海默病之间的因果关系不再显著，OR为1.12，CI为0.93-1.35，P=0.237；但在调整教育成就后，两者之间仍保持显著关联，OR为1.17，CI为1.04-1.31，P=0.011。这表明认知表现可能在读写障碍与阿尔茨海默病之间的因果关联中起到了主要的中介作用。通过中介分析，研究进一步发现认知表现在读写障碍对阿尔茨海默病的总效应中占46.32%的中介作用，而教育成就仅占14.63%。这意味着认知表现的改善可能是减少阿尔茨海默病风险的重要因素。

图2：阅读障碍与八种痴呆症之间的单变量孟德尔随机化分析结果

本研究提供了遗传证据，表明读写障碍显著增加阿尔茨海默病的风险，这种因果关系主要由认知表现所介导，而教育成就的影响相对较小。这些发现为早期干预提供了理论依据，尤其是在认知功能的提高方面，阅读活动可能成为预防阿尔茨海默病的一种潜在策略。未来研究可以进一步探索阅读活动和认知训练在降低痴呆症风险中的作用。

文献出处：

Zhu P, Gao S, Wu S, et al. Causal relationships between dyslexia and the risk of eight dementias. Transl Psychiatry. 2024;14(371). https://doi.org/10.1038/s41398-024-03082-9