Nature:王卫庆/王计秋团队发现新型减重途径——调控脑肠轴

时间:2024-09-13 09:00:25   热度:37.1℃   作者:网络

减少油脂吸收,可以减少肥胖发生,小肠是油脂吸收的主要部位,因此,通过减少或抑制油脂吸收可以减肥,目前一些药物的作用机制也与之类似。但是油脂的吸收一般认为是肠道的本身的生理功能,是否受高级的中枢神经调控尚不清楚。

2024年9月11日,上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋团队在Nature杂志发表了文章A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption,研究发现:肠道油脂吸收受到大脑的直接调控;当这条“脑肠轴”通道受到抑制时,小肠上皮细胞的微绒毛变短,导致吸收表面积缩小,随之油脂吸收减少、未被吸收的油脂从粪便中排出增加。此外,他们还找到了来自中药的“减肥神器”——葛根素,Nature杂志同期配发“nature briefing”简报予以述评,高度评价了该工作。
 
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小肠吸收脂肪与中枢调控有关吗?

在脊椎动物中,脑干部位的迷走神经运动背核(DMV) 支配胸腔与腹腔器官的副交感神经运动,比如呼吸、心跳、肠蠕动等。那么,“迷走神经除了控制肠蠕动、感觉、腺体分泌外,是否还直接调节营养物质的吸收?”这是一个很有意思的问题。由于DMV核团位于脑干部位,是连接大脑与肠道的枢纽,研究人员推测可能是回答这个问题的突破口。

在脑干,Phox2b基因特异性表达于迷走神经复合体的DMV和孤束核(NTS)。借助Phox2b-cre小鼠和药物遗传系统,研究人员首先抑制Phox2bDMV神经元活性,发现高脂肥胖小鼠的血脂与体重明显下降,原因在于肠道油脂吸收能力下降、粪便油脂排泄增加。为了排除Phox2bNTS神经元潜在的干扰可能,研究人员继而使用DMV高表达的Chat-cre小鼠验证了上述发现。从而首次发现了“大脑中枢对肠道油脂吸收的调控”这一重要的生理学现象。

高脂饮食诱发肥胖,增加油脂排出可以减肥。为探索上述生理学发现的转化前景,研究人员进行了一系列化合物的筛选,最终鉴定中药单体葛根素可显著降低Phox2bDMV神经元的电生理动作电位频率,抑制神经元的电活动。由于葛根素可穿过血脑屏障,于是研究人员通过腹腔注射葛根素,发现其可以排油减肥。为明确葛根素在中枢发挥此效应,研究人员继而使用脑室注射的方法进行了验证。因此,中枢是葛根素作用的作用部位。

葛根素:减肥新的神器,机制是什么?

葛根素作为一种天然化合物,已在临床上广泛应用于治疗心血管疾病,但其具体的分子靶点和作用机制长期以来尚不明确。本研究历经多年的探索,最终通过生物素标记的葛根素探针,逐步揭示其潜在的分子靶点。研究人员将标记的探针与脑干标本进行孵育,通过蛋白质质谱技术,鉴定出了500多个可能的结合蛋白。结合葛根素瞬时抑制DMV神经元电活动的电生理特性,以及Allen Brain Atlas数据库中的表达谱,最终确定葛根素能够体内外特异性结合GABRA1蛋白,该结合可以被冷探针(未标记的葛根素)所竞争。

特别值得注意的是,GABRA1蛋白主要在DMV核团的Phox2b神经元中表达,而GABRA1蛋白正是γ-氨基丁酸(GABA)A型受体(GABAAR)的α1亚基,后者是一类离子型配体门控通道。当GABA激活受体时,通道开放,氯离子流入细胞,使细胞膜超极化,从而抑制神经元的活动。通过过表达α1β3γ2型五聚体的实验体系,研究人员发现,葛根素本身并不直接改变细胞膜的电活动,但在内源性配体存在的情况下,葛根素能增强氯离子的内流,这表明其可能作为GABAAR的正向变构调节剂发挥作用。

为深入了解其作用机制,瑞金医院的内分泌团队与国内外结构生物学团队合作,解析了葛根素与GABAAR受体的2.4 Å超高分辨率复合物结构,精确定位了葛根素与GABAAR结合的关键位点,揭示了葛根素对受体通道孔径的调节作用,并结合电生理数据阐明了其抑制DMV神经元的机制。

为了验证GABAAR(含α1亚基)是否介导了葛根素的排油减肥功能,研究团队构建了迷走神经特异性敲除α1亚基(Phox2b-cre;Gabra1f/f)的小鼠模型。实验结果显示,敲除α1亚基的小鼠在高脂饮食下体重明显增加,且对葛根素不再产生反应(排油减肥效果消失),这充分证明了葛根素通过GABAAR受体实现其排油减肥的作用。

鉴于迷走神经对多个外周器官具有调控作用,这一结果尚无法明确“DMV至空肠的迷走神经分支”是否直接调控空肠的油脂吸收,或是通过间接机制影响。为进一步探讨这一问题,研究团队在空肠局部注射WGA-cre病毒,利用其逆行传递特性,沿着“DMV至空肠的迷走神经分支”逆行至DMV核团,同时在DMV注射化学遗传病毒。结果表明,仅通过操控投射至空肠的DMV神经元,即可显著抑制小肠对油脂的吸收,从而明确了DMV在“脑肠轴”中的直接调控作用。

此外,研究发现,在小肠中,上皮细胞形成了皱襞和绒毛结构,而绒毛表面的微绒毛大幅增加了小肠的吸收表面积,有利于营养物质的吸收。通过大量形态学分析,研究人员发现,当大脑DMV神经元受到抑制时,小肠微绒毛的长度显著缩短,导致小肠吸收表面积减少,从而显著降低肠道对油脂的吸收能力。

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图1. 脑干部位的迷走神经运动背核(DMV)可以长程支配空肠微绒毛(microvilli)的长度;当通过中药单体葛根素(Pue)或化学遗传(hM4D(Gi))抑制DMV神经元后,小肠绒毛长度变短,油脂吸收能力减少,实现减肥效果。

总之,这项工作应用了多学科交叉技术,鉴定出关键靶点及干预药物,为减肥药物开发提出新思路。亚利桑那大学Frank Duca 评论到“The authors demonstrate an extremely novel brain–gut signal that regulates fat absorption in the intestine, opening up many new research avenues”(作者展示了一种极其新颖的脑肠信号,它可以调节肠道中的脂肪吸收,开辟了许多新的研究途径”)。

上海交通大学医学院附属瑞金医院吕茜茜、薛文志、刘瑞欣、马勤耘,英国剑桥MRC V. Kasaragod,以及上海科技大学孙珊为该研究的共同第一作者,上海交通大学医学院附属瑞金医院王卫庆、王计秋为论文的共同通讯作者。同时,该工作得到多个国内外多个科研团队的合作支持,张春雷博士、戎伟芳教授、南发俊研究员、张兵副研究员、杨秀娜副研究员、饶子和院士、宁光院士等作者做出重要贡献。马欣然研究员、沈伟研究员、胡霁教授、占成教授、束刚教授、徐宁龙研究员、R. Piskorowski教授、曾艺研究员等先后为该工作提供建议或实验材料,Chi-Chung Hui(许志忠)教授为论文修订提供重要建议。

原始出处:

A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption,Nature . 2024 Sep 11. doi: 10.1038/s41586-024-07929-5

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