在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的进展过程中，自身侵袭性CD8+ T细胞的积累显著有助于肝损伤和炎症。恩格列净(EMPA)是一种高选择性的钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂，对肝脂肪变性具有潜在的治疗作用;然而，潜在的机制仍未完全阐明。

2024年9月6日，南方医科大学Zhang Huijie、杨魏、Li Jin共同通讯在Cell Metabolism在线发表题为“SGLT2 inhibitor promotes ketogenesis to improve MASH by suppressing CD8⁺ T cell activation”的研究论文，该研究表明SGLT2抑制剂通过抑制CD8⁺ T细胞活化促进生酮，改善MASH。

在这里，研究人员发现EMPA显著减少了自体侵袭性CD8⁺ T细胞的肝脏积聚，降低了MASH小鼠的颗粒酶B水平。从机制上讲，EMPA通过提高3-羟基丁酸脱氢酶1 (Bdh1)的表达，促进CD8⁺ T细胞的生酮，从而增加β-羟基丁酸。β-羟基丁酸随后抑制干扰素调节因子4 (Irf4)，这是CD8⁺ T细胞活化的关键。此外，T细胞中Bdh1的消融加重了MASH的表现，阻碍了EMPA的治疗效果。此外，一项病例对照研究也表明，SGLT2抑制剂治疗抑制了CD8⁺ T细胞浸润，改善了MASH患者的肝损伤。综上所述，该研究表明SGLT2抑制剂可以靶向CD8⁺ T细胞，可能是治疗MASH的有效策略。

代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病(MASLD)是一个全球性的健康问题，在世界范围内的患病率越来越高。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是MASLD的一个更严重的阶段，其特征是过度脂肪积累、炎症、肝细胞损伤和纤维化。由于其可能发展为肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌，因此引起了特别的关注。尽管有许多研究探索药物治疗，但目前对MASH的最佳治疗方法尚无共识。

肝脏先天免疫和适应性免疫的失调，随后引发炎症，对MASH的发展具有关键作用。在T淋巴细胞亚群中，CD8⁺ T细胞和CD4⁺ T细胞是适应性免疫的重要贡献者。CD8+ T细胞，特别是细胞毒性T细胞淋巴细胞(CTLs)，通过释放颗粒酶B (GZMB)和干扰素γ (IFN-γ)等细胞因子发挥其效应功能，而CD4⁺ T细胞在维持其他免疫细胞群的功能方面发挥调节作用。既往研究表明，CD8⁺ T细胞作为促炎细胞，调节MASH的进展。此外，CD8⁺ T细胞优先利用非葡萄糖生理性碳源作为代谢燃料，其激活和效应功能受碳可利用性调节一些研究强调了调节酮体代谢作为调节T细胞活化和效应的一种有前途的手段的潜力。

机理模式图（图源自Cell Metabolism）

在对细菌感染和肿瘤的反应中，酮体增强了支持CD8⁺ T细胞功能的呼吸能力和三羧酸(TCA)循环依赖的代谢途径。β-OHB是CD8⁺ T细胞乙酰辅酶A (CoA)生成的关键底物，并通过影响组蛋白乙酰化影响其效应反应。然而，在MASH进展过程中，CD8⁺ T胞的酮体代谢的具体变化和随后的功能改变仍然未知。此外，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)增加酮体水平，通过促进酮生成对肾脏和心血管系统具有保护作用。一些临床研究也表明，SGLT2i可能改善MASLD的肝脂肪变性和肝酶水平，表明它们对MASH进展有潜在的有益作用。

在该研究中，作者观察到SGLT2i通过调节CD8⁺ T细胞的生酮作用有效地减缓了MASH的进展，从而抑制了它们在MASH小鼠模型和MASH患者中的激活和效应功能。这突出了靶向生酮和CD8⁺ T细胞反应治疗MASH的潜在治疗价值。该研究提供了SGLT2i促进酮体合成的证据，导致肝脏中CD8⁺ T细胞的浸润和效应功能减少，从而改善MASH的进展。通过调节酮体代谢观察到的肝保护作用是通过抑制Irf4的表达和活性来介导的。从动物和人类MASH模型中获得的结果表明，靶向CD8⁺ T细胞活化和酮体代谢可能是治疗MASH的潜在方法。

参考消息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00332-2