众所周知，BRCA1和BRCA2的胚系突变（也称为致病性或可能致病性突变，简称BRCA1/2 胚系突变）会显著增加女性携带者患乳腺癌和卵巢癌的风险，对BRCA1/2胚系突变的了解有助于建立癌症筛查和降低风险的选择。虽然BRCA1/2 胚系突变男性携带者的风险特征较少，但有令人信服的证据表明，该男性群体患前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌的风险增加。美国FDA批准的靶向癌症治疗也在迅速扩大，包括PARP抑制剂，用于与BRCA1/2胚系突变相关的乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌治疗。

近日，美国华盛顿大学研究团队在JAMA Oncology上发表了题为“BRCA1, BRCA2, and Associated Cancer Risks and Management for Male Patients”的综述文章，总结了BRCA1/2与癌症风险、靶向癌症治疗方案和癌症检测相关的研究数据，并强调了男性BRCA1/2胚系突变携带者的新型研究领域和临床治疗机会。

该报告将督促肿瘤学家、临床医生加强对男性的适当基因检测，促使相关基因检测指南建议进行更新。识别BRCA1/2胚系突变男性携带者将大大提高男性针对性癌症治疗的可能，并为他们的家庭成员减轻经济压力与遗传风险。

01 BRCA1/2胚系突变研究现存问题

自上世纪90年代BRCA1/2胚系突变被确定与家族癌症易感性相关以来，多项研究已证明BRCA1/2胚系突变女性携带者易患乳腺癌和卵巢癌，且该人群经输卵管卵巢切除术后可显著降低死亡风险。这些发现为临床治疗BRCA1/2胚系突变女性携带者提供了有效指南。

虽然有证据表明BRCA1/2 胚系突变男性携带者患前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌的风险增加，但该人群并未得到重视。目前已有主要专业机构更新了关于BRCA1/2胚系突变男性携带者的癌症特异性风险估计以及治疗指南，但是这些指南不仅繁琐，而且忽视了男性与女性在器官及生理特点上的差异，有关BRCA1/2胚系突变男性携带者的相关研究仍需进一步加强。

02 BRCA1/2胚系突变男性携带者的适用检测手段

家族性基因检测适用于所有患者。只要某男性的一或多个血亲患有BRCA1/2胚系突变相关癌症，或该男性符合其他标准，则无论该男性是否受癌症影响，均可接受基因检测，并需要收集父母双方的癌症家族史。

在基因检测中，个人癌症既往史应谨慎使用，因为仅依赖于乳腺癌/卵巢癌的家族史标准，尚未考虑前列腺癌等男性癌症。此外，目前关于个人既往史的数据主要来自欧洲血统群体或德系犹太血统的男性群体，缺乏遗传多样性。鉴于此，现有估计携带依赖乳腺癌/卵巢癌家族史的BRCA1/2胚系突变风险的算法对男性的价值较低。   

此外，诸如产前检测、肿瘤测序等手段均可以鉴定胚系突变。目前，临床实践的资源差异将导致个性化的工作流程，以满足不同患者的需求：例如额外的预检测咨询、识别胚系突变后的检测咨询和/或级联基因检测。

03 BRCA1/2胚系突变男性携带者的患癌风险与管理问题

与非携带者相比，携带BRCA1/2胚系突变的男性罹患前列腺癌的风险更高，其中以BRCA2胚系突变为甚。据估计，携带BRCA1胚系突变可使患前列腺癌的风险增加3.8倍，绝对终生患癌风险为15%~45% (表1)；在一项已知BRCA1/2胚系突变携带者队列研究中，估计BRCA2胚系突变使患前列腺癌的风险增加4.7~8.6倍，绝对终生患癌风险为60%。

表1

一项正在进行的IMPACT研究通过每年PSA检测与前列腺活检PSA（＞3.0 ng/mL为阳性）发现，在4轮筛查后，BRCA2胚系突变携带者与非携带者相比，活检的阳性预测值较高(39%：28%) ，在检测中等或高风险疾病方面观察到显著差异(77%：40%)；BRCA1胚系突变携带者的活检阳性预测值高于非携带者(32%：20%) ，但在检测中等或高风险疾病方面没有观察到显著差异。根据该IMPACT结果，国际建议男性BRCA2胚系突变携带者在40~45岁之间开始PSA筛查（表2）。   

表2

胰腺癌和乳腺癌也是BRCA1/2胚系突变男性携带者的两大风险（表1）。数据显示，BRCA1胚系突变男性携带者患胰腺癌的风险是普通人群的1.9倍，终生患癌风险达3%；BRCA2胚系突变男性携带者患胰腺癌的风险增加3.0~7.8倍，终生患癌风险高达7%。虽然男性乳腺癌的终生发病率较低(833例中有1例) ，但BRCA2胚系突变男性携带者罹患乳腺癌的风险高达7%~9%，BRCA1胚系突变男性携带者估计终生发生乳腺癌的风险高达1.2%。目前，北美地区已有多项关于这三种癌症的BRCA1/2致病性突变携带者癌症早期检测临床试验正在进行（表3）。

虽然有报道表明幽门螺杆菌感染和BRCA1/2胚系突变之间具有强相互作用，二者并存的患者有45%的终生累积胃癌风险，其中以BRCA2胚系突变携带者为甚，但是这些研究可能会存在幽门螺杆菌区域流行率的差异和胃癌(与晚期卵巢癌相比)的潜在错误分配，因此目前胃癌症筛查尚未纳入正式筛查指南。

表3

04 BRCA1/2胚系突变男性患者的治疗进展

多项研究已证明BRCA1/2胚系突变相关癌症患者对铂类化疗和PARP抑制剂引起的DNA损伤敏感。   

目前有94种PARP抑制剂获得了美国FDA的初步批准，用于BRCA1/2胚系突变相关卵巢癌的三线和后续治疗；PARP抑制剂和雄激素受体信号传导抑制剂组合(niraparib/abiraterone，tal-azoparib/enzalutamide，olaparib/abiraterone) 因对放射学无进展生存期和总生存期的有改善，近期已被FDA批准用于已知生物学突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者；对一线铂类化疗没有进展的BRCA1/2胚系突变胰腺癌患者，可以考虑使用维持性PARP抑制剂治疗；在携带BRCA1/2胚系突变的高危乳腺癌患者中，OlympiA试验显示辅助奥拉帕利可增加ERBB2阴性患者的无病和总体生存益处；正在进行的多项治疗性临床试验正在分析PARP抑制剂及与其他药物联合使用对早期癌症的疗效，同时也为BRCA1/2胚系突变癌症患者开发新的靶向治疗。

遗憾的是，目前尚无适合BRCA1/2胚系突变男性携带者的临床检测新技术及护理标准。多基因风险评分（PRS）虽然可以将在所有个体中发现的常见遗传突变组合成单一连续变量以量化癌症的遗传风险，但是PRS数据主要集中于欧洲人群，而非将环境和社会风险因素与疾病的生物学风险相结合。虽然PRS正在研究前列腺癌、胰腺癌和男性乳腺癌，但仍然没有确定用于基于PRS的BRCA1/2胚系突变状态的管理。

综上所述，研究团队回顾了BRCA1/2胚系突变男性携带者的患癌数据，表明该群体患前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌的风险大幅增加。尽管临床正在加大早期癌症基因检测力度、开发新的化疗方案与靶向疗法，但尚无适用于该群体的指导指南与护理标准。

原文链接：

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2821594?resultClick=1