导读

除dMMR/MSI-H/TMB-H等标志物外，某些基因突变或异常表达也可能预示免疫检查点抑制剂的敏感性。例如，ARID1A突变富集突变的患者在几种独立于微卫星不稳定性的实体肿类型中，此类患者对免疫检查点阻断(ICB)反应良好，但其中的缘由却不得而知。

来自Salk Institute for Biological Studies, La Jolla中的Diana Hargreaves教授发现，小鼠模型中的ARID1A缺失足以诱导抗肿瘤免疫表型，包括CD8+ T细胞浸润和细胞溶解活性增加。同时ARID1A缺陷的肿瘤上调干扰素(IFN)基因表达特征，ARID1A-IFN特征与R-Loop和细胞质单链DNA (ssDNA)增加相关。在ARID1A缺陷细胞中，R-Loop分解酶RNASEH2B或胞质DNA酶TREX1的过度表达阻止了胞质ssDNA的积累和ARID1A-IFN基因的上调。此外，ARID1A-IFN信号和抗肿瘤免疫是由STING通路依赖的I型IFN信号驱动的，这是改善ARID1A突变肿瘤对ICB治疗的反应性所必需的。这些发现确定了ARID1A突变癌症中抗肿瘤免疫的分子机制（Cell. 2024 Jun 20;187(13):3390-3408.e19. doi: 10.1016/j.cell. 2024.04.025）。