以血清尿酸(SUA)水平升高为特征的高尿酸血症与痛风、心血管疾病、肾病和糖尿病等一系列疾病有关。高尿酸血症显著影响患者的生活质量，在全球范围内呈上升趋势，尤其是在大多数发达国家。UA具有多方面的作用，如抗氧化、促氧化、促炎症、调节一氧化氮、抗衰老和免疫等作用，在生理和病理背景下都具有重要意义。

2024年8月28日，上海交通大学高俊杰、张长青及汕头大学钟志刚共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为“Hyperuricemia and its related diseases: mechanisms and advances in therapy”的研究综述，该综述揭示了UA诱导的炎症影响高尿酸血症患者代谢过程及其相关疾病的复杂机制，为创新治疗方法和先进的药理策略提供了基础。

循环尿酸水平的平衡取决于产生和排泄之间的相互作用，这是一种由各种上皮组织和细胞类型的尿酸转运蛋白功能协调的微妙平衡。虽然现有的研究已经确定高尿酸血症参与了许多生物学过程和信号通路，但UA水平升高与疾病病因之间的确切机制仍有待充分阐明。此外，遗传易感性和环境决定因素对高尿酸血症的影响需要进行详细和细致的检查。综述从来自全球流行病学研究和临床实践的数据，深入探讨了尿酸转运蛋白的生理过程和遗传基础。

高尿酸血症是一种代谢性疾病，其特征是细胞外液和组织中血清尿酸浓度升高，并伴有尿酸排泄受损。高尿酸血症的定义是男性SUA水平≥7.0 mg/dl (416.0 μmol/L)或女性SUA水平≥6.0 mg/dl (357.0 μmol/L)。高尿酸血症与多种危险因素有关，包括高嘌呤饮食、饮酒、药物使用、高血压、甲状腺功能减退和肥胖。此外，社会因素，如较高的社会经济地位，以及吸烟和饮酒史，进一步增加了患此病的风险。UA对人类来说是一把双刃剑。尿酸具有抗氧化能力，可以对抗自由基和活性氧，从而防止氧化应激。尿酸的抗氧化作用可以表现为抑制细胞死亡，保护神经，以及支持一氧化氮介导的血管舒张。然而，尿酸会转化为一种促氧化和促炎分子，当尿酸水平升高时，它会加剧氧化应激。UA介导先天免疫反应，可释放炎症介质，激活肾素-血管紧张素系统、炎症反应、氧化应激、血管内皮功能障碍和胰岛素抵抗。与HU有因果关系的表型只有痛风和肾病。然而，流行病学和临床研究已经将高尿酸血症与各种疾病的发展联系起来。

在高尿酸血症的发展历史中，血清尿酸积累是高尿酸血症的特征，它具有多种生理作用。了解其多方面的功能和机制对于解读其对健康和疾病的影响至关重要。循环尿酸水平受到尿酸生成和排泄平衡的复杂调节，肾脏在维持这种体内平衡中起着关键作用。需要扩大对与高尿酸血症相关综合症的调查，以更好地阐明转运体基因突变在疾病发病机制中的作用。同时，通过利用GWAS研究的结果，临床医生可以更好地识别有药物不良反应风险的个体，从而提高安全性和治疗依从性。此外，将高尿酸血症重新定义为一个动态变量，而不是一个静态生化参数，可能为其在疾病进展中的作用提供新的视角。高尿酸血症相关疾病的复杂性需要不断探索，强调创新的个性化医学方法和细致入微的视角来解开这些复杂性的重要性。

晚期糖基化终产物途径HMGB1受体调节eNOS产生（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

目前，通过微生态疗法，包括益生菌、益生元和粪便微生物群移植来调节肠道微生物群，是预防和治疗高尿酸血症和痛风的一个重要临床研究领域。这些干预措施旨在恢复肠道微生态平衡，这在这些疾病的病理生理学中越来越被认为是关键。通过靶向肠道微生物组，这些疗法为降低高尿酸血症和痛风的风险和进展提供了一种新颖且潜在有效的策略，从而有助于在临床实践中提供更全面和个性化的治疗方法。区分痛风和无症状高尿酸血症是具有挑战性的，因为即使在临床上没有明显的痛风或血清尿酸水平低于溶解度阈值的情况下，也可能发生痛风肾病。未来迫切需要研究不同类型的低尿酸药物对每种高尿酸血症表型的影响。

尿酸通过与NO、ROS和炎症通路的相互作用，对内皮功能和血管健康产生多方面的影响。靶向这些途径可能为减轻高尿酸血症对血管的不良影响提供治疗机会。然而，NLRP3被激活以响应MO的确切机制尚不清楚然而，NLRP3被激活以响应尿酸钠晶体的确切机制仍不完全清楚。阐明这些途径促成炎症表型的阶段，并确定协调这种炎性小体非依赖性反应的细胞类型，是进一步研究的关键领域。目前尚不清楚是否不同的启动机制通过作用于启动信号通路触发炎症反应，或者NLRP3激活负调控的减少是否会放大炎症级联反应。目前高尿酸血症的治疗方法侧重于减轻相关并发症和降低血清尿酸水平，非药物干预包括饮食改变和一些环境因素。此外，药理学干预主要涉及降尿酸药物、降尿酸化合物和新兴药物。

在未来，以基因变异为指导的精准医学代表了一条有希望的途径，可以根据个性化需求定制高尿酸血症管理。认识到对更好地控制高尿酸血症的日益增长的需求，大量的研究已经致力于发现和开发旨在满足这些临床挑战的创新疗法。研究综述了尿酸的复杂生理作用和代谢，以及高尿酸血症与潜在疾病之间的机制联系。此外，通过检查高尿酸血症的常见综合症、潜在机制、表型和发病机制，总结了新的治疗干预措施。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01916-y