胆管癌（BTC）是一种罕见但死亡率很高的癌症，5年生存率仅为约20%，其预后不佳主要归因于缺乏特异性症状导致诊断延迟和治疗选择有限，吉西他滨/顺铂方案曾作为BTC的一线治疗，但后续治疗方案有限，免疫治疗作为一种新兴的治疗方法，在晚期癌症患者中展现出一定的疗效，但其对BTC的治疗效果尚不明确，该研究旨在评估SBRT联合纳武利尤单抗±伊匹木单抗在晚期BTC患者中的临床疗效和安全性。

方法

这是一项2期随机临床试验，采用Simon的两阶段最优设计，要求第二阶段每组至少有36例可评估患者，研究纳入了61例经组织学证实的晚期BTC患者，他们接受了至少一线以吉西他滨或铂类药物为基础的化疗方案，并出现疾病进展或无法耐受化疗。患者被随机分配（1:1）接受SBRT联合纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗，SBRT/纳武利尤单抗组：患者接受15 Gy SBRT治疗，并在第1天和每2周接受纳武利尤单抗（3 mg/kg静脉注射）；SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗组：患者接受15 Gy SBRT治疗，并在第1天和每2周接受纳武利尤单抗（3 mg/kg静脉注射），以及每6周接受伊匹木单抗（1 mg/kg静脉注射）。主要终点为临床获益率（CBR），定义为达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者比例；次要终点为安全性评估、总缓解率（ORR）、总生存期（OS）、6个月和12个月OS率、无进展生存期（PFS）、疾病缓解持续时间（DOR）。

研究结果

SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗组：CBR为31.0%（13/42），包括5例部分缓解和8例疾病稳定，中位PFS为1.7个月，中位OS为5.4个月。

SBRT/纳武利尤单抗组：CBR为10.5%（2/19），包括2例疾病稳定，由于CBR过低，该组在第一阶段结束后停止入组。

安全性分析

SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗组：33例（79%）患者出现≥3级不良反应，13例（31%）患者出现≥3级治疗相关不良反应，包括疲劳、腹泻、碱性磷酸酶升高、皮疹和瘙痒等。SBRT/纳武利尤单抗组：11例（58%）患者出现≥3级不良反应，3例（16%）患者出现≥3级治疗相关不良反应，包括疲劳、恶心、便秘和感染等，两组患者均出现不同程度的副作用，其中SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗组患者的副作用发生率更高，这与其治疗方案中加入了伊匹木单抗有关。

结论

SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗组的 CBR 为 31.0%，而 SBRT/纳武利尤单抗组的 CBR 为 10.5%，因此，SBRT/纳武利尤单抗组在第一阶段后被关闭，所有后续患者都被纳入 SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗组，与SBRT/纳武利尤单抗组相比，SBRT/纳武利尤单抗/伊匹木单抗组的严重 TRAEs 发生率更高，但仍在预期范围内，将 SBRT 与纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合使用在mBTC患者中具有良好的耐受性、可行性和安全性，并在部分患者中显示出持续反应，未来需要进一步的研究来阐明免疫疗法和 SBRT 在 BTC 患者中的作用机制，并确定更有效的治疗策略。

原始出处

Markussen A, et al. 2024. Nivolumab with or without Ipilimumab Combined with Stereotactic Body Radiotherapy in Patients with Metastatic Biliary Tract Cancer: A Randomized Phase 2 Study. Clinical Cancer Research 30:3428-3437.