抑郁症，尤其是重度抑郁症（MDD），是一种常见的精神疾病，全球范围内影响着大量人口。其主要特征包括情感症状（如悲伤、内疚感、自杀念头）、认知症状（如注意力不集中）以及生理症状（如食欲和睡眠模式的变化）。MDD的病程复杂，其发病原因尚未完全明确。当前的治疗方法主要包括心理治疗和药物治疗，但仍有约20-30%的患者对常规抗抑郁药物（如SSRIs和SNRIs）无反应，这些患者被称为治疗抵抗性抑郁症（TRD）。

随着研究的深入，科学家们发现了抑郁症涉及的多种生物学机制，并开发了针对这些机制的新药物。当前的研究和治疗主要集中在以下几个靶点：

血清素受体在抑郁症中的作用

• 血清素系统的作用：

血清素（5-HT）系统在抑郁症的病理生理学中占有重要地位。血清素受体主要包括5-HT1A和5-HT2A受体。5-HT1A受体为Gi蛋白偶联的抑制性受体，主要在边缘系统中表达，参与减轻压力的负面影响。5-HT2A受体为Gq蛋白偶联的兴奋性受体，主要在新皮质中表达，促进可塑性和环境敏感性。

• 药物进展：

裸盖菇素（Psilocybin）：这是一种强效的5-HT2A受体激动剂，通过增强皮质可塑性和促进环境适应性来发挥抗抑郁作用。研究显示，裸盖菇素在某些抑郁症患者中的效果不亚于传统的抗抑郁药物，如西酞普兰。

谷氨酸系统在抑郁症中的作用

• 谷氨酸系统：

谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质。谷氨酸的异常传递与抑郁症的病理生理学密切相关，尤其是在谷氨酸清除和代谢机制失调时，可能导致抑郁症状。

• 药物进展：

氯胺酮（Ketamine）：氯胺酮是一种NMDA受体拮抗剂，具有显著的快速抗抑郁效果，特别是在治疗抵抗性抑郁症患者中。氯胺酮通过拮抗抑制性中间神经元上的NMDA受体，引发急性谷氨酸突触前释放，进而诱导神经可塑性，促进抗抑郁作用。氯胺酮的抗抑郁效果已通过静脉注射、鼻喷剂和口服剂型进行测试。其中，鼻喷剂已经被FDA批准用于治疗抑郁症，但口服氯胺酮的疗效较差。

 GABA系统在抑郁症中的作用

• GABA系统：

GABA是主要的抑制性神经递质。慢性压力可以导致GABA能系统的功能障碍，并可能通过进一步释放应激相关的糖皮质激素，造成系统的失调。

• 药物进展：

布瑞诺龙（Brexanolone）：这是一种内源性神经类固醇（源自孕酮），作为GABA受体的正向别构调节剂，显示出对产后抑郁症的显著疗效。布瑞诺龙能够通过延长GABAA受体的抑制性电流，来增强GABA能系统的传递。

炎症和抑郁症的关系

• 炎症与抑郁症的机制：

抑郁症与全身性炎症反应之间存在密切联系。外周免疫系统的激活可能通过神经通路和体液通路影响大脑，进而诱发抑郁症状。例如，外周炎症因子（如细胞因子）可以穿过血脑屏障，激活中枢神经系统的微胶质细胞，导致炎症性细胞因子的生成，从而改变神经递质的传递。

• 药物进展：

米诺环素（Minocycline）：米诺环素是一种四环素类抗生素，具有良好的血脑屏障穿透性，并且已被证明在某些伴有炎症的抑郁症患者中具有抗抑郁作用。研究发现，米诺环素可能通过抑制中枢神经系统的微胶质细胞活化，减少中枢炎症，从而发挥抗抑郁作用。

食欲素系统与抑郁症的关联

研究表明，食欲素系统可能与抑郁症的病理生理密切相关，涉及到睡眠、压力反应和奖赏系统等多个方面。在动物模型中的研究发现，食欲素受体拮抗剂能够调节HPA轴的反应，并展示出独立于神经生成作用的显著抗抑郁效果，这进一步支持了该类药物作为抗抑郁治疗潜在途径的可行性。通过阻断食欲素受体，可以在某些抑郁症模型中实现抗抑郁效果，这为开发新型抗抑郁药物提供了理论基础。

• 药物进展：

Seltorexant的潜力：Seltorexant是一种选择性食欲素2受体拮抗剂，在临床研究中显示出抗抑郁和促进睡眠的效果，尤其在伴有失眠症状的抑郁症患者中表现出较好的疗效。

参考文献：

1、Alexander, L., & Young, A. (2022). BJPsych Advances, 29, 117 - 130.

2、Shariq, A., Rosenblat, J., Alageel, A., et al. (2019). Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 92, 1-7.

3、Jha, M. (2021). International Journal of Neuropsychopharmacology, 25, 85 - 88.