编者按

根据《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》，慢性HBV感染免疫耐受期（IT期，既往也称作“大三阳”）人群尚未推荐接受抗病毒治疗。但随着研究的深入，目前越来越多的研究表明，IT期患者的疾病进展风险高，且HBV DNA水平与肝硬化和肝癌的发生风险相关。

近期，云南省第一人民医院的耿嘉蔚教授与昆明理工大学的夏雪山教授团队的最新荟萃分析表明，IT期儿童和成人患者抗病毒治疗有利于实现HBV DNA阴转及HBsAg清除，其中IT期儿童患者更易获得HBsAg清除，成人患者联合干扰素α（IFNα）治疗后，其HBsAg清除率显著提高，提示IT期患者接受抗病毒治疗，尤其是基于IFNα治疗临床获益更佳。

研究方法

本研究全面检索了PubMed、Embase、MEDLINE、Cochrane Library和万方数据从成立到2023年12月5日发表的英文或中文文献，并检查了纳入文章的参考书目和其他出版物的相关系统评论。

根据AASLD 2018指南，IT期的定义为：(a) HBsAg阳性≥ 6个月，(b) HBeAg阳性，(c) HBV DNA > 1 × 10⁶ U/mL，(d) ALT正常（男性35 U/L，女性25 U/L）或低于正常值上限（男性ALT ≤ 60 U/L; 女性ALT ≤ 40 U/L），(e) 肝活检或无创检查显示无肝纤维化或仅轻度肝组织炎症（肝纤维化S ≤ 1和肝组织炎症G ≤ 1）。

纳入的研究包括随机对照试验（RCT）、前瞻性或回顾性队列研究，纳入的研究标准为：(a) 研究入组的IT期患者数≥ 20例，基线时无肝硬化或肝癌；(b) 研究报道了以下任一个或多个结果（自发或经抗病毒治疗）：HBV DNA阴转率、HBeAg清除/血清学转换率、HBsAg清除/血清学转换率，或发生肝癌；(c) 平均随访时间或治疗时间≥ 40周。没有地域限制。

研究的基本特征

最终有23项研究，5471例IT期患者（321例儿童和5150例成人）被纳入meta分析，其中17项在亚洲进行，3项在北美进行，1项在欧洲进行，另有2项为全球多中心研究的一部分。只有6项研究是随机对照研究，其余17项是队列研究。7项研究的对象是儿童，平均或中位年龄为5.92 - 11.9岁；16项研究的对象是成人，平均或中位年龄为25.5 - 47.7岁。所有研究中女性占比约为38%。

共有16项研究评估了关键结局，包括1759例IT期患者（321例儿童和1438例成人）。合并HBV DNA阴转率为0% - 58%，合并HBeAg清除/血清学转换率为4% - 26%、合并HBsAg清除/血清学转换率为0% - 9%。

研究结果

1. IT期儿童和成人患者抗病毒治疗有利于实现HBV DNA阴转及HBsAg清除

在未抗病毒治疗的IT期患者中，儿童和成人的合并HBV DNA阴转率（2% vs. 0%）、合并HBeAg清除（4% vs. 4%）、合并HBsAg清除/血清学转换率（0% vs. 0%）相似。

相比于未抗病毒治疗，IT期儿童患者接受抗病毒治疗的HBV DNA阴转率（RR = 6.83, 95% CI: 2.90 - 16.05）和HBsAg清除/血清学转换率（RR = 9.49, 95% CI: 1.74 - 51.76）均显著更高；而HBeAg清除/血清学转换率相似（RR = 1.73, 95% CI: 0.21 - 14.12, 随机效应模型）。

治疗和未治疗的免疫耐受期儿童患者的主要结局比较

在IT期成人患者中也观察到类似的汇总结局。IT期成人患者抗病毒治疗的HBV DNA阴转率是未治疗患者的25.84倍（95% CI: 6.47 - 103.31），且抗病毒治疗组的HBsAg清除/血清学转换率显著高于未抗病毒治疗组，合并RR为7.35（95% CI: 1.41 - 38.27, p < 0.001）。但HBeAg清除/血清学转换率相似（RR = 2.56, 95% CI: 0.35 - 18.47, p = 0.35）。

治疗和未治疗免疫耐受期成人患者的主要结局比较

2. IT期儿童患者抗病毒治疗更易获得HBsAg清除/血清学转换，成人联合IFNα治疗可显著提高HBsAg清除/血清学转换率

亚组分析显示，在接受抗病毒治疗的IT期患者中，儿童的HBsAg清除/血清学转换率高于成人（9% vs. 2%），但HBV DNA阴转率（43% vs. 48%）和HBeAg清除/血清学转换率（9% vs. 10%）相似。

进一步探索了成人患者经不同抗病毒治疗策略（IFNα+NA vs. NA单药治疗）治疗的疗效，结果显示与NA单药治疗相比，IFNα+NA联合治疗的IT期成人患者的HBeAg清除/血清学转换率（26% vs. 6%）以及HBsAg清除/血清学转换率（9% vs. 0%）均更高。

免疫耐受期患者接受抗病毒治疗的亚组分析结果

3. IT期成人的合并肝癌年发病率与免疫活动期患者相似

在4133例IT期成人患者中，总中位随访时间为5.3年，共169例患者发生肝癌。肝癌发病率为0% - 6.6%，合并发病率为3.03例/1000人-年（95% CI: 0.99 - 5.88, I² = 86%，随机效应模型）。（注：没有研究探讨儿童IT期患者的肝癌发病率）。

IT期成人患者的肝癌年发病率

比较IT期、免疫活动期（IA期）和HBeAg阳性不确定期（IP期）患者肝癌的总发病率。结果显示，IT期患者的肝癌年发病率低于IP期患者（RR: 0.46, 95% CI: 0.32 - 0.66）；但IT和IA期相似。

比较IT期与IA期、HBeAg阳性不确定期患者的合并肝癌发病率

肝霖君有话说

耿嘉蔚教授团队长期致力于免疫耐受期和慢性HBV感染不确定期慢乙肝患者的治疗探索，前期已发表关于不确定期慢乙肝患者荟萃分析，表明不确定期慢乙肝患者的肝癌发病率高，自发HBsAg清除率低。

本次关于IT期患者的荟萃分析也向我们揭示了IT期患者抗病毒治疗的几个重要结局：

1. 未治疗的IT期成人和儿童患者的HBV DNA阴转率和HBsAg清除/血清学转换率均较低，表明IT期患者较难自发实现HBV DNA阴转和HBsAg清除。

2. 接受抗病毒治疗后，无论是成人还是儿童IT期患者，其HBV DNA阴转率均显著增加，并且IT期儿童患者的HBsAg清除或血清学转换率高于成人患者，提示IT期儿童患者可能更易实现HBsAg清除。

3. 亚组分析显示，在IT期成人患者中，与NAs单药治疗相比，IFNα+NA联合治疗与HBeAg清除/血清学转换率，HBsAg清除/血清学转换率升高显著相关，尤其是成人患者的HBsAg清除/血清学转换率提升至与儿童患者相似，表明联合IFNα治疗更有利于IT期成人患者获得HBsAg清除。因此建议IT期成人患者接受基于IFNα的抗病毒治疗策略。

4. 此外，IT期患者的合并肝癌年发生率与IA期患者相当，值得注意的是HBeAg阳性不确定期患者的肝癌年发生率更高，再次证实了这类患者亟需接受抗病毒治疗以降低肝癌的发生风险。

参考文献：  

Liu M, Zhao T, Zhang J, et al. Estimating the key outcomes and hepatocellular carcinoma risk in patients in immune‐tolerant phase of chronic hepatitis B virus infection: A systematic review and meta‐analysis[J]. Rev Med Virol. 2024, 34(4): e2570.