BRAF V600E突变是EGFR-TKI的耐药机制之一。本文报道了一名 54 岁的日本女性病例，该患者因IIB期肺腺癌接受右中叶切除术。手术后 1 年零 9 个月，患者出现多发性肺内转移。由于检出EGFR 19号外显子缺失，因此使用奥希替尼治疗。虽然所有肺内转移灶均已缩小，但术后 4 年左肺上段结节增大。切除肿瘤后检测到BRAF V600E突变和EGFR 19号外显子缺失（19del）。用达拉非尼和曲美替尼代替奥希替尼治疗 3 个月后，剩余的肺内转移灶再次增大。使用EGFR-TKI后转移灶仍继续生长表明可能出现获得性耐药。因此，重复活检将有助于确认新基因表达。有必要在不停止使用奥希替尼的情况下给予额外的达拉非尼联合曲美替尼治疗。

背 景

奥希替尼对EGFR敏感突变的肺癌患者有效，但也有报道出现MET扩增、继发性突变如C797X突变、PIK3CA扩增、HER2扩增、向小细胞肺癌转化等耐药机制。BRAF V600E突变也是肺癌的一种获得性耐药机制。如果发生获得性耐药，是否所有转移灶都会产生获得性耐药还值得怀疑。本文报道一例EGFR 19号外显子缺失的肺腺癌患者在使用奥希替尼治疗过程中，发现多个肺内转移灶中仅有一个发生BRAF V600E突变的病例。

病 例

患者女，54 岁，无吸烟史，在体检中发现胸部X光片上出现异常阴影。患者既往病史仅有高血压，无显著家族史。支气管纤支镜刷检细胞学诊断为肺癌，实施了右中叶切除术和纵隔淋巴结清扫术。肿瘤大小为 19×19×22 mm，被证实为pT1bN1M0乳头状腺癌，伴有肺门淋巴结受累。单基因检测显示切除的肿瘤中存在EGFR 19号外显子缺失，但BRAF V600E为阴性。患者接受了四个疗程的术后辅助化疗，化疗方案为顺铂和长春瑞滨。术后 1 年零 9 个月，双肺均出现多发性肺内转移（图1A）。考虑到EGFR 19号外显子缺失的存在，开始使用奥希替尼进行分子靶向治疗。术后 3 年零 2 个月，所有肺内转移瘤均消失或缩小（图1B）。然而，手术 4 年后，左肺上段（S6）结节由 6 mm增大至 11 mm（图1C）。使用VATS（电视辅助胸腔镜手术）切除结节。对切除的病变进行组织病理学检查，显示为与原发性肿瘤相似的乳头状腺癌。对转移灶再次进行单基因分析。

▲图1 肺叶切除术后（A）1 年零 9 个月、（B）3 年零 2 个月和（C）4 年（箭头，S6结节）的胸部CT影像

研究人员比较了原发灶和切除的转移灶之间的单基因检测结果和肿瘤进展评分，发现两个肿瘤均存在EGFR 19号外显子缺失，但仅转移灶存在BRAF V600E突变（表1）。研究人员认为整个肿瘤具有获得性耐药，因此开始使用达拉非尼和曲美替尼，同时停用奥希替尼。达拉非尼和曲美替尼治疗 3 个月后，剩余的肺内转移灶再次增大。因此，恢复奥希替尼代替达拉非尼和曲美替尼，所有转移性肺肿瘤均出现缩小。尽管如此，在初次手术后 5 年零 2 个月观察到脑转移。患者接受了化疗和免疫检查点抑制剂（由卡铂、培美曲塞和帕博利珠单抗组成）联合治疗（表2）。

▲表1 原发肿瘤与转移灶特征的比较

▲表2 患者临床病程

讨 论

BRAF V600E突变在约 3% 的腺癌中发现，且与其它驱动基因互斥。根据多机构肺癌基因组筛查项目（LC-SCRUM-Asia），在所有非小细胞肺癌病例中，3.5% 可检测到BRAF突变。其中 31% 为BRAF V600E突变，达拉非尼联合曲美替尼对此有效。也有报道称BRAF V600E突变是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的耐药机制之一。但目前尚不清楚是否所有转移性病变都会获得BRAF V600E突变。

在本文患者中，所有肺内转移瘤（包括左侧S6肿瘤）在接受奥希替尼治疗后均缩小。然而，在切除S6肿瘤后接受达拉非尼和曲美替尼治疗期间，肺内转移灶增大。因此，除左侧S6肿瘤外，研究人员认为所有转移瘤均没有BRAF V600E突变。有数个报告称病变同时存在EGFR突变和BRAF V600E突变。然而，在多个EGFR 19号外显子缺失的肺转移性病变中，单病灶表现出BRAF V600E突变的报道很少。

BRAF突变细胞在原发性肿瘤中很少以嵌合状态存在。最近的多机构基因组学研究表明，EGFR可以与BRAF突变同时存在（n  = 17/380；4%）。在本文病例中，BRAF V600E未在原发肿瘤中表达，研究人员没有假设同时存在BRAF V600E和EGFR ex19缺失的少量细胞仅转移到一个位置，而是假设多个病灶中只有一个获得了耐药性，这与S6肿瘤缩小消退然而疾病仍然进展这一结果相符。

奥希替尼对其它转移性病变有效。因此，即使加用达拉非尼和曲美替尼，继续使用奥希替尼也很重要，因为原始驱动EGFR突变与BRAF V600E共存，导致对奥希替尼产生获得性耐药。Meng等人报道了一例EGFR 19号外显子缺失和T790M突变的肺腺癌患者，使用奥希替尼治疗。患者携带获得性BRAF V600突变，达拉非尼联合曲美替尼与奥希替尼同时使用后，临床反应持续了 13.4 个月。Wei等人报道了携带BRAF变异的晚期EGFR突变型非小细胞癌患者的治疗结果。接受化疗的患者的中位无进展生存期低于接受EGFR和BRAF抑制剂联合治疗的患者（5.0 个月 vs. 7.8 个月）。总之，在有效的EGFR-TKI治疗方案下，转移灶的生长表明可能存在获得性耐药机制。对于此类患者，积极重复活检有助于确认新的基因表达。

参考文献：

Osimertinib-induced BRAF mutation in a single metastatic lesion among multiple pulmonary lesions in a case of lung cancer with EGFR exon 19 deletion.Hiroyuki Miura, Jun Miura, Shinichi Goto, Tomoko Yamamoto.https://doi.org/10.1002/rcr2.70003