近日，《Cancer Cell》在线发表了题为“Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy with or without PD-1 antibody sintilimab in pMMR locally advanced rectal cancer: A randomized clinical trial”的随机II期单中心、开放标签的临床试验结果。本文共同通讯作者为徐瑞华教授和潘志忠教授，第一作者由肖巍魏教授、陈功教授、高远红教授、林俊忠教授、伍小军教授以及罗辉龙研究生共同担任。

此项研究首次评估和证明了新辅助同步放化疗联合PD-1抑制剂（信迪利单抗）对错配修复功能正常（pMMR）局部进展期直肠癌患者的益处。该研究发现，新辅助同步放化疗联合信迪利单抗较新辅助放化疗可显著提升局部晚期直肠癌患者完全缓解率，尤其在直肠肿瘤PD-L1联合评分表达较高的患者中具有更显著的获益，使得更多患者获得更好的肿瘤退缩。

图1 文章封面图

研究背景

针对局部晚期pMMR的直肠癌患者，术前新辅助放化疗后行全直肠系膜切除术已成为标准治疗模式。这一模式虽能帮助患者实现约20%的肿瘤完全缓解，但仍有大部分患者肿瘤退缩效果无法达到预期，对于低位直肠癌患者保肛依然面临巨大挑战，同时存在着30%的远处转移率，这些问题都在影响患者的生存预期与生活质量。因此，探索既能进一步增加肿瘤退缩又能提高远期疗效的新辅助治疗方案成为直肠癌领域研究的重点。

近年来，免疫治疗在实体瘤中获得了突破性的进展，PD-1单抗在dMMR肠癌中疗效惊艳，但是PD-1单抗单药治疗在pMMR肠癌患者中几乎无效。尽管如此，放化疗联合PD-1/PD-L1单抗在直肠癌新辅助治疗中却初步表现出令人鼓舞的效果。因此，徐瑞华教授和潘志忠教授带领结直肠癌MDT团队开展了一项前瞻性、随机对照临床研究，旨在对比新辅助放化疗联合PD-1单抗与新辅助放化疗治疗pMMR局部进展期直肠癌患者的疗效和安全性，并针对疗效相关指标开展探索性研究。

试验设计

在2020年6月至2022年7月，研究共入组了134例既往未经治疗的pMMR局部进展期直肠癌患者，按1:1随机分成实验组和对照组，对照组采用新辅助放化疗方案，实验组则在相同的新辅助放化疗方案的基础上联合信迪利单抗。患者的中位年龄为56岁，其中40.3%为女性。主要终点为完全缓解率（CR），包括病理完全缓解（pCR）和临床完全缓解（cCR）。

图2 研究设计

试验结果

疗效分析

实验组和对照组分别有11例和2例患者在新辅助治疗后达到cCR，其中，实验组有9例、对照组有2例患者选择了观察和等待（W&W）策略，这11例患者随访至少13.77个月，部分患者随访时间近3年（40个月左右），均未出现肿瘤生长或转移。

图3 11例患者W&W策略下的随访情况

实验组的其余2例cCR患者和两个组的111例非cCR患者均接受了手术治疗。实验组的52名患者（91.2%）和对照组的51名患者（91.1%）接受了低位前切除（LAR）手术。两组瘘管发生率相似（7.0%和8.9%），在90天内没有患者死亡。

在113例接受手术的患者中，实验组和对照组分别有的21例和16例患者达到pCR。实验组CR显著高于对照组，分别为44.8%和26.9%，差异显著（p = 0.031）。CR率的差异为17.9%，响应比（RR）为1.667。

 图4 两组CR情况

探索性分析显示直肠肿瘤组织PD-L1 CPS高评分患者可能获益更加显著。在CPS<2分的患者中，实验组和对照组的CR率分别为28.0%和40.0% ，差异不显著（P=0.663）；在CPS≥2的患者中，实验组和对照组的CR率分别为53.8%和23.7% ，差异显著（P=0.007）。CPS高评分的肿瘤免疫相关通路激活更显著，包括炎性反应、IL6-JAK-STAT3、TNFa-NFKB、IL2-STAT5信号通路。

图5 PD-L1（CPS）评分情况

安全性分析

在新辅助治疗期间，实验组和对照组最常见的3-4级毒性反应分别是骨髓抑制（25.4%和32.8%）和腹泻（7.5%和6.0%）。实验组中3-4级潜在与免疫相关的不良事件包括肝胆疾病（6.0%，4/67）、脂肪酶升高（3.0%，2/67）、斑丘疹（3.0%，2/67）和心肌炎（1.5%，1/67），整体安全性可控。

表1 安全性分析

结论

当前的研究结果表明，在新辅助同步放化疗中加入信迪利单抗对于pMMR局部晚期直肠癌患者是安全且能显著提高CR率的。PD-L1阳性可能有助于识别最能从这种联合治疗中受益的患者。然而，需要进行3期随机对照试验来验证这些发现的优势，特别是在PD-L1阳性的pMMR 局部晚期直肠患者中。

参考资料：

Xiao W W, Chen G, Gao Y H, et al. Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy with or without PD-1 antibody sintilimab in pMMR locally advanced rectal cancer: A randomized clinical trial[J]. Cancer Cell, 2024.