亨廷顿病（HD）和精神分裂症（SCZ）长期以来被认为是截然不同的疾病。然而，这两种疾病都表现出胶质细胞分化的内在异常，导致星形胶质细胞功能障碍和髓鞘形成不足。通过对人类疾病衍生多能干细胞产生的胶质前体细胞（hGPCs）进行RNA测序数据分析，我们发现了HD和SCZ的hGPCs中保存的基因集，这些基因集在正常对照中是不同的。这些基因主要涉及突触信号传导，并在HD和SCZ hGPCs中被抑制。基因调控网络分析确定了这一网络的一组核心上游调控因子，其中OLIG2和TCF7L2尤为突出。这些数据表明，疾病相关的OLIG2和TCF7L2依赖的转录抑制可能损害胶质细胞对神经元谷氨酸的感受性，进而导致髓鞘形成不足和星形胶质细胞分化障碍。

本研究使用从HD患者和儿童期发病的SCZ患者衍生的多能干细胞（包括人类胚胎干细胞hESCs和诱导多能干细胞iPSCs）生成的hGPCs，进行RNA测序和比较相关基因表达。通过加权基因共表达网络分析（WGCNA）和网络相关保存分析（NetRep）来定义这些疾病中基因失调的共同模式。我们使用WGCNA和NetRep分析RNA数据，重点分析与谷氨酸信号传导相关的基因调控网络，并采用染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和慢病毒转基因表达来验证这些网络的核心调控因子。细胞系方面，使用了来自GENEA Biocells Inc.的HD患者胚胎干细胞系和健康对照细胞系，以及来自Case Western Reserve University School of Medicine的SCZ患者和健康对照的iPSC细胞系。数据采集包括从HD衍生的hGPCs和星形胶质细胞的RNA测序数据，以及来自SCZ衍生的hGPCs和星形胶质细胞的新数据。ChIP-seq数据则来自人类胶质前体细胞中的OLIG2和TCF7L2测序。

图1.亨廷顿病和精神分裂症衍生的胶质细胞共享的失调基因机制

通过RNA测序数据分析，我们发现HD和SCZ hGPCs中的1523个和681个基因分别被失调，其中149个基因在两种疾病中均被失调。这些基因主要涉及突触组装，并在两种疾病中表现出显著的负相关。GO富集分析显示，HD和SCZ hGPCs中失调的基因集在突触信号传导方面表现出高度富集。ChIP-seq分析证实，OLIG2和TCF7L2均结合在谷氨酸信号调节基因ADGRL3的调控区域，而通过慢病毒过表达这些转录因子可以恢复ADGRL3的表达。

图2.优先模块及其在网络中的结构保存

在星形胶质细胞中，HD和SCZ患者的星形胶质细胞表现出与细胞外基质（ECM）组织和结构相关的基因失调，这些基因在两种疾病中也表现出显著的负相关。此外，WGCNA分析识别出与疾病相关的九个优先模块，并且这些模块在HD和SCZ hGPC网络中均被保存。值得注意的是，HD和SCZ的hGPC和星形胶质细胞的转录模块在健康对照组中也表现出显著的基因内容重叠，表明这些模块在不同网络之间具有潜在的成分相似性。

图3.基因集交集突出显示具有不同功能的相关簇

本研究通过比较网络分析揭示了HD和SCZ hGPCs和星形胶质细胞中的共同转录失调模式，突出了OLIG2和TCF7L2在谷氨酸信号调节中的关键作用。这些数据表明，HD和SCZ中谷氨酸信号调节基因的抑制可能导致胶质细胞对神经元谷氨酸的感受性下降，从而阻碍髓鞘形成和星形胶质细胞分化。这一发现强调了在HD和SCZ中，尽管其基因异质性和临床表现不同，但其共同的胶质分子病理学的重要性。

原始出处:
Huynh PTN, Osipovitch M, Foti R, et al. Shared patterns of glial transcriptional dysregulation link Huntington’s disease and schizophrenia. Brain. 2024;00:1-14. doi:10.1093/brain/awxe166