伊布替尼治疗CNS淋巴瘤

中枢神经系统（CNS）分为原发性CNS淋巴瘤（PCNSL）和继发性CNS淋巴瘤（SCNSL），预后极差。BTK抑制剂在CNS淋巴瘤的作用已得到证实，包括伊布替尼。纪念梅隆凯瑟癌症中心Christian Grommes教授曾牵头一项II期研究，以探索伊布替尼在复发或难治性CNS淋巴瘤的疗效和安全性，近日《Clinical Cancer Research》报道了II期研究扩展部分的6年随访结果。

研究结果

该II期研究为开放标签、非随机、单中心、剂量递增研究，分为两部分，即剂量递增（n=20）和剂量扩展（n=26），共纳入46例成人复发/难治性CNS淋巴瘤患者，包括31例PCNSL和15例SCNSL。剂量递增组患者每天接受560mg（n=3）或840mg（n=17）伊布替尼治疗，扩展组每天接受840mg伊布替尼治疗。PCNSL和SCNSL患者的中位随访时间分别为49.9个月和62.1个月。此外对伊布替尼治疗前(CSF1)和治疗期间(CSF2)收集的肿瘤活检和脑脊液(CSF)进行DNA测序。

PCNSL中23/31(74%)和SCNSL中9/15(60%)的患者获得临床缓解，其中完全缓解分别有12例和7例。PCNSL的中位无进展生存期(PFS)为4.5个月，1年、2年和3年PFS率分别为23.7%、13.5%和10.1%；中位总生存期（OS）为25.4个月；23例PCNSL应答者的中位缓解持续时间(DOR)为5.5个月。SCNSL的中位PFS为5.3个月，1年、2年和3年PFS率分别为31.1%、20.7%和20.7%；中位OS未达到；9例应答者的中位DOR为8.7个月。整个队列的中位PFS为4.5个月，中位OS为25.4个月。

伊布替尼的耐受性良好，安全性可控。最常见的不良事件为血小板减少症(83%)、高血糖症(57%)、高胆固醇血症(48%)、丙氨酸转氨酶升高(48%)、贫血(45%)和高甘油三酯血症(45%)。未观察到5级毒性。发生12例4级事件(中性粒细胞减少(n=5)、淋巴细胞减少(2)、ALT升高(2)、天冬氨酸转氨酶升高(1)、肺炎(1)和败血症(1))。在接受840mg剂量的患者中观察到4级肝酶升高。最常见的3级毒性为淋巴细胞减少(12%)、高血糖(7%)、ALT升高(7%)、白细胞计数低(7%)和尿路感染(7%)。

560mg组(n=3)和840mg组(n=27)给药2h后脑脊液伊布替尼浓度分别为1.386 ng/ml (3nM)和2.695 ng/ml (6nM)。较高的血浆伊布替尼浓度与较高的脑脊液浓度相关。PCNSL和SCNSL患者的CSF浓度无显著差异。

探索性生物标志物分析表明，TBL1XR1突变可能与PCNSL患者对伊布替尼治疗的长期缓解相关(中位PFS 16.5个月vs 无TBL1XR1突变的3.1个月；HR=0.29；p=0.0075)。除此之外，MYD88突变的PFS较好、CARD11突变的PFS较差、CD79B不影响PFS。

此外，脑脊液中循环肿瘤DNA的清除与伊布替尼的完全和长期缓解相关。

总结

该研究证实了伊布替尼在复发/难治性中枢神经系统淋巴瘤中的单药疗效，并根据长期随访确定了缓解的分子学决定因素。总的来说，该研究支持伊布替尼单药作为复发/难治性CNS淋巴瘤的治疗选择。

参考文献

Grommes C, et al.A Phase II study assessing Long-Term Response to Ibrutinib Monotherapy in recurrent or refractory CNS Lymphoma.Clin Cancer Res . 2024 Jul 12. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-0605.