药物性肝损伤（DILI）是一种由处方药和非处方药、中草药、保健品、金属和毒素等引起的肝脏损伤，可累及肝细胞、胆管细胞、血管内皮细胞等，造成不同程度的炎症、损伤及功能障碍。宿主基因多态性、药物代谢和环境等危险因素可改变DILI致病药物的肝脏代谢和排泄，导致细胞应激、免疫反应，甚至死亡等，并进展为明显的肝损伤。

DILI诊断缺乏特异性生物标志。在前瞻性队列研究中经过验证的角蛋白18、巨噬细胞集落刺激因子受体、微小核糖核酸122等临床指标可用于预测更严重的DILI结局，但尚未广泛应用于临床。

DILI诊断病理学近年来有所进展，肝脏腺泡3带明显受累、多种炎症细胞浸润等典型病理表现对诊断有益。但肝组织活检技术为有创伤检查，因此Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）等临床因果关系评估量表广泛应用，以帮助临床评估及诊断。RUCAM是一种基于7个临床标准的诊断记分要素，它是目前应用最广泛且被接受的DILI诊断工具。然而，其临床和研究用途仍有争议。更新后的RUCAM与原来的因果关系评估方法非常相似，在排除竞争性诊断方面保留了很大程度的主观性。Maria & Victorino评估量表由Maria和Victorino提出，在RUCAM系统的基础上添加了其他评分项目，同时简化并改变了RUCAM评分项目的相对权重。与RUCAM相比，Maria & Victorino评估量表主要增加了DILI的肝外表现。但Maria & Victorino评估量表的部分排除标准准确性欠佳，高估了肝外表现，仍不可替代RUCAM。改良电子化因果关系评估量表（RECAM）相对于RUCAM是一种基于证据的改良，在确定极端因果关系方面，RECAM优于RUCAM。与RUCAM相比，RECAM的客观性有所提高，评估因素的解读更加清晰。这些优点使得RECAM在判断DILI因果关系方面较RUCAM更准确、更规范、更可靠，与专家意见保持了更好的一致性。然而证明RECAM实用性的研究非常有限，其仍需进一步完善和验证。

本研究旨在探讨RUCAM、RECAM、Maria & Victorino等广泛使用的因果关系算法在评估DILI时的准确性及一致性。

1资料与方法

1.1   研究对象

本研究是一项单中心、回顾性临床研究，选取2011年1月—2022年12月于本院住院，进行肝穿刺活检后结合病程、无创检查等临床资料明确诊断为DILI的患者。

纳入标准：（1）知情同意接受肝组织学活检并确诊DILI；（2）病历资料完整，不影响DILI评分。排除标准：（1）行实验室检验前已使用保肝药物，影响评分准确性的患者；（2）患有精神疾病等依从性差的患者；（3）孕产妇；（4）肝硬化失代偿、合并嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病等其他肝损伤病因。

1.2   资料收集

采集资料包括一般项目、人口学特征、疾病基础信息、临床表现、疾病评估（DILI分型、致病药物种类）、实验室检查、肝穿刺病理，整理后计算因果关系评估量表评分，检验不同因果关系评估量表诊断DILI的准确性，并比较不同因果关系评估量表在报告DILI时的一致性。

1.3   研究方法

应用本院病案查询系统，选定入院时间为2011年1月1日—2022年12月31日，在出院诊断中以“药物性肝损害”“药物性肝损伤”“药物性肝炎”为关键词进行检索，结合中华医学会肝病学分会《药物性肝损伤诊治指南》及“病程记录”中的专家组意见，对出院诊断进行核实，选取结合病史及相关检查明确诊断为DILI的患者，根据入选标准、排除标准进行研究对象的筛选。

1.4   评分系统及病理诊断

2名研究人员对每个病例进行评分，以确保数据的一致性且符合每个评估量表的要求，核对后得出相同评分。每个病例均采用RUCAM评估量表、RECAM评估量表、Maria & Victorino评估量表进行评估。计算各评分量表结果类别的比例，在RUCAM评估量表系统中将“极可能”和“很可能”定义为符合诊断，将“有可能”定义为疑诊，将“不太可能”和“可排除”定义为不符合诊断。在Maria & Victorino评估量表系统中将“确定”和“可能性大”定义为符合诊断，将“有可能”定义为疑诊，将“可能性小”和“除外”定义为不符合诊断。在RECAM评估量表系统中将“极可能”和“很可能”定义为符合诊断，将“可能”定义为疑诊，将“不可能或排除”定义为不符合诊断。将“不符合诊断”率低的评估量表定义为诊断准确性高的评估量表。

病理诊断由随机2名病理学专家初步诊断，并由1名病理学专家审核后得出诊断结果，按照DILI诊断标准且结合临床信息进行诊断，即组织学模式考虑DILI，临床资料也支持DILI，且和指南及文献报道的DILI组织学模式一致，才可确立DILI的诊断。

2结果

2.1   基本情况

根据纳入及排除标准进行病例筛选，最终98例DILI患者纳入研究。其中根据R值及组织学表现分类，肝细胞损伤型56例，胆汁淤积型24例，混合型16例，肝血管损伤型2例。急性患者54例，慢性患者44例。草药产品致病45例，处方药和非处方药（除外草药）致病30例，具体见表1。

2.1.1   各评估量表评价全部DILI患者的诊断准确性比较

在RUCAM评估量表系统中符合诊断30例，不符合诊断21例；在Maria & Victorino评估量表系统中符合诊断8例，不符合诊断54例；在RECAM评估量表系统中符合诊断29例，不符合诊断9例（表2）。RUCAM评估量表比Maria & Victorino评估量表的不符合诊断率低33.7%，差异有统计学意义（χ²=23.520，P<0.001）。RUCAM评估量表比RECAM评估量表的不符合诊断率高12.2%，差异有统计学意义（χ²=5.667，P=0.017）。

2.1.2   各评估量表评价全部DILI患者的一致性

线性加权kappa检验结果显示，RUCAM评估量表和Maria & Victorino评估量表诊断结果的κw系数为0.207，二者一致性一般；RUCAM评估量表和RECAM评估量表诊断结果的κw系数为0.469，二者一致性中等；RECAM评估量表和Maria & Victorino评估量表诊断结果的κw系数为0.156，二者一致性较差（表3）。

2.2   各评估量表在不同病程DILI患者中的诊断准确性及一致性分析

2.2.1   各评估量表在急性DILI患者中的诊断准确性比较

在RUCAM评估量表系统中符合诊断20例，不符合诊断6例；在Maria & Victorino评估量表系统中符合诊断7例，不符合诊断23例；在RECAM评估量表系统中符合诊断19例，不符合诊断2例（表4）。RUCAM评估量表比Maria & Victorino评估量表的不符合诊断率低31.5%，差异有统计学意义（χ²=13.624，P<0.001）。RUCAM量表与RECAM量表的不符合诊断率差异无统计学意义（P=0.270）。

2.2.2   各评估量表评价急性DILI患者的一致性

线性加权kappa检验结果显示，RUCAM评估量表和Maria & Victorino评估量表诊断结果的κw系数为0.125，二者一致性差；RUCAM评估量表和RECAM评估量表诊断结果的κw系数为0.415，二者一致性中等；RECAM评估量表和Maria & Victorino评估量表诊断结果的κw系数为0.121，二者一致性差（表5）。

2.2.3   各评估量表在慢性DILI患者中的诊断准确性比较

在RUCAM评估量表系统中符合诊断10例，不符合诊断15例；在Maria & Victorino评估量表系统中符合诊断1例，不符合诊断31例；在RECAM评估量表系统中符合诊断10例，不符合诊断7例（表6）。RUCAM评估量表比Maria & Victorino评估量表的不符合诊断率低36.3%，差异有统计学意义（χ²=11.660，P=0.001）。RUCAM评估量表比RECAM评估量表的不符合诊断率高18.2%，差异有统计学意义（χ²=3.879，P=0.049）。

2.2.4   各评估量表评价慢性DILI患者的一致性

线性加权kappa检验结果显示，RUCAM评估量表和Maria & Victorino评估量表诊断结果的κw系数为0.237，二者一致性一般；RUCAM评估量表和RECAM评估量表诊断结果的κw系数为0.510，二者一致性中等；RECAM评估量表和Maria & Victorino评估量表诊断结果的κw系数为0.147，二者一致性较差（表7）。

2.3   各评估量表在不同分型DILI患者中的诊断准确性及一致性分析

2.3.1   各评估量表评价肝细胞型DILI患者的诊断准确性比较

在RUCAM评估量表系统中符合诊断16例，不符合诊断12例；在Maria & Victorino评估量表系统中符合诊断4例，不符合诊断35例；在RECAM评估量表系统中符合诊断18例，不符合诊断5例（表8）。RUCAM评估量表比Maria & Victorino评估量表的不符合诊断率低41.1%，差异有统计学意义（χ²=19.394，P<0.001）。RUCAM评估量表与RECAM评估量表的不符合诊断率差异无统计学意义（χ²=3.398，P=0.065）。

2.3.2   各评估量表评价肝细胞型DILI患者的一致性

线性加权kappa检验结果显示，RUCAM评估量表和Maria & Victorino评估量表诊断结果的κw系数为0.135，二者一致性差。RUCAM评估量表和RECAM评估量表诊断结果的κw系数为0.507，二者一致性中等。RECAM评估量表和Maria & Victorino评估量表诊断结果的κw系数为0.097，二者一致性差（表9）。

2.3.3   各评估量表评价胆汁淤积型和混合型DILI患者的诊断准确性比较

在RUCAM评估量表系统中符合诊断12例，不符合诊断9例；在Maria & Victorino评估量表系统中符合诊断4例，不符合诊断19例；在RECAM评估量表系统中符合诊断9例，不符合诊断4例（表10）。RUCAM评估量表比Maria & Victorino评估量表的不符合诊断率低25.0%，差异有统计学差异意义（χ²=5.495，P=0.019）。RUCAM评估量表与RECAM评估量表的不符合诊断率差异没有统计学意义（χ²=2.296，P=0.130）。

2.3.4   各评估量表评价胆汁淤积型和混合型DILI患者的一致性

线性加权kappa检验结果显示，RUCAM评估量表和Maria & Victorino评估量表诊断结果的κw系数为0.334，二者一致性一般；RUCAM评估量表和RECAM评估量表诊断结果的κw系数为0.403，二者一致性中等；RECAM评估量表和Maria & Victorino评估量表诊断结果的κw系数为0.276，二者一致性一般（表11）。

3讨论

DILI是常见的药物不良反应，及时识别引起DILI的药物非常重要。因此，具有可重复性和有效性的因果关系评估工具非常急需。

RUCAM评估量表对各要素的判断方法和计分标准进行了优化及更明确的规定，但其一般应用于前瞻性分析，回顾性分析易因信息不全而致评估结果不准确，更适用于评估急性肝损伤，可能不适用于评估已经存在的慢性肝损伤。Maria & Victorino评估量表不包括RUCAM评估量表中使用的年龄、饮酒和怀孕等风险因素的评分，且Maria & Victorino评估量表部分排除标准的准确度欠佳，高估了肝外表现，暂时不可替代RUCAM评估量表。RECAM评估量表为临床医生提供了一个诊断框架，以确保排除其他肝损伤原因的关键证据得到了适当考量，并将其加入到因果关系评估和评分中。由于DILI表型范围广泛，RECAM评估量表的算法不太可能适用于所有药物导致的肝损伤。

本研究以病理活检和临床表现联合确诊的98例DILI患者为基础，探讨了RUCAM评估量表、Maria & Victorino评估量表、RECAM评估量表对DILI的诊断准确性及其一致性。目前临床常用的RUCAM评估量表诊断符合率良好；在急性DILI中使用RECAM评估量表和RUCAM评估量表能提高诊断率；在慢性DILI中使用RECAM评估量表能提高诊断率；在肝细胞型DILI和临床表现包含胆汁淤积的DILI（胆汁淤积型DILI和混合型DILI）中使用RECAM评估量表和RUCAM评估量表能提高诊断率；根据不同的病程及临床分型选择诊断准确性较高的因果关系评估量表有助于进一步提高临床诊断率。Maria & Victorino评估量表与其他评估量表的一致性差，诊断准确性亦不高；而RECAM评估量表和RUCAM评估量表具有一般至中等程度的一致性，且RECAM评估量表的准确性表现至少不差于RUCAM评估量表，可在临床应用中进一步推广，以得到更多的数据支持。在未来的DILI诊断中，或可进一步改良RECAM评估量表，从而提升DILI诊断的准确性，以减少有创伤的肝活检检查。

然而，本研究为回顾性研究，入组皆为住院患者，病情复杂，临床资料可能会存在一定误差。同时，本研究的方法限制了对因果关系评估量表敏感性的探讨。本研究设计相对简单，分型不全，如血管损伤型DILI由于样本量只有2例，未能进一步分析。在未来研究工作中，可考虑入组足够数量血管损伤型病例，也可以肝窦内皮细胞在DILI中的作用等为切入点进行研究，拟出适合血管损伤型DILI的评分标准。

DILI诊断任重道远，需病理、影像、临床肝病专家多学科合作才可精准诊断，未来还需要其他研究类型进一步验证。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH240621