非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一种肝细胞内部甘油三酯（TG）异常累积的肝脏疾病。此病常伴随肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢综合征表现。据全球范围内的统计估算，约有四分之一的人口受到NAFLD的潜在影响。同时，NAFLD存在进一步恶化的风险，可能逐渐进展为非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化，乃至肝细胞癌。然而，当前针对该疾病的治疗方案尚显匮乏。

复方首乌降脂颗粒（CSJG）系针对NAFLD的临床经验方剂，其多数成分已证实具备显著的血脂降低效果，并兼具抗氧化、抗炎以及肝保护等多重功能。但其确切的药理作用机制尚待进一步的研究与明确。

日前，一篇名为“Compound Shouwu Jiangzhi Granule regulates triacylglyceride synthesis to alleviate hepatic lipid accumulation”的文章探讨了CSJG的抗NAFLD机制。

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CSJG可改善NAFLD患者的血脂异常和肝脂肪积累

研究通过对36例NAFLD患者在服用CSJG前后的各项指标进行深入的回顾性分析，观察到以下结果。患者接受CSJG治疗后，其血清中的甘油三酯（TG）、总胆固醇（T-CHO）以及低密度脂蛋白（LDL）水平均出现了明显降低（图2A）。同时，通过磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估的脂肪变性程度也呈现显著降低的趋势（图2C-D）。但肝功能指标中的天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平并未发生显著变化（图2B）。结果表明，CSJG在临床应用中展现出改善肝脏脂肪堆积并减缓NAFLD进程的潜力。

图2 CSJG可改善NAFLD患者的血脂异常和肝脏脂肪积聚

CSJG缓解HFHF饮食诱导的小鼠NAFLD

研究采用HFHF饮食饲养构建NAFLD模型（图3A）。经过20周的HFHF喂养，相较于对照组，实验组小鼠的体重、肝脏重量以及腹部脂肪重量均出现了显著的增加（图3B）。随后，研究采用CSJG治疗16周，发现这些增加的参数均得到了显著的降低。此外，在HFHF诱导的NAFLD小鼠中，血清T-CHO和LDL-C水平也有显著的上升，而CSJG的介入则显著降低了这两项指标的水平（图3C）。

在NAFLD的诊断中，肝脏脂质蓄积被视为金标准。与稳定的血清TG水平相比，NAFLD小鼠肝脏中的TG水平达到了对照小鼠的2.3倍，然而CSJG处理成功地逆转了这一增加，其效果与阳性对照物水飞蓟宾相当（图3D）。HE以及油红色等组织学染色分析亦显示，CSJG以剂量依赖的方式减轻了HFHF诱导的肝损伤和脂滴积聚（图3E）。综上所述，表明CSJG对HFHF诱导的NAFLD具有显著的缓解作用。

图3 CSJG减轻了HFHF饮食诱导的小鼠NAFLD

CSJG对NAFLD小鼠肝脏脂质紊乱的修复作用

为了深入剖析CSJG在代谢调控中的潜在作用机制，研究运用了LC-Q/TOF-MS技术在正离子和负离子模式下进行了脂质组学研究。在小鼠肝脏样本中，研究鉴定的共计740种脂质，涵盖209种TAG、127种PE、64种磷脂酰甘油（PG）、60种PC、51种磷脂酰肌醇（PI）、50种磷脂酸（PA）、47种磷脂酰丝氨酸（PS）、40种甘油二酯（DAG）、16种溶血磷脂酰乙醇胺（LPE）、16种溶血磷脂酰胆碱（LPC）、14种溶血磷脂酰（LPG）、11种溶血磷脂酰肌醇（LPI）、8种鞘磷脂（SM）、7种胆固醇脂质（CE）、2种神经酰胺（CER）以及1种磷脂酰丝氨酸（PS）。

通过PLS-DA分析，研究发现在对照组、模型组、低剂量和高剂量CSJG处理组中，脂质分布呈现出可明确区分的聚类模式（图4A）。进一步对比对照组与HFHF诱导的NAFLD小鼠模型，以及模型组与CSJG处理后的NAFLD小鼠在不同剂量下的脂质变化（图4B），结果显示有422、222和270种脂质存在显著差异（p<0.05，倍数变化<0.67或>1.5）。

值得注意的是，低剂量或高剂量的CSJG均显著恢复了NAFLD小鼠中总共167种异常脂质的正常水平（图4C）。这些恢复的脂质主要包括甘油酯（DAGs；TAGs，占比50.3%）、磷脂（PA；PE；PG；PC；PI，占比47.9%）、CE（占比1.2%）和FFAs（占比0.6%）（图4D）。在HFHF诱导的NAFLD小鼠中，研究观察到甘油酯的过度积累以及磷脂代谢的显著抑制，而CSJG的干预有效地逆转了这些病理变化（图4E-F）。

图4 CSJG对HFHF诱导的NAFLD小鼠肝脏脂质异常的改善作用

CSJG显著阻断TAGs合成，促进DAGs转移

DAGs和TAGs作为甘油酯的常见类型，是NAFLD的主要诱导因素，并在肝脏中与磷脂相互转化（图5A）。NAFLD小鼠模型显示出Dgat基因表达的显著增强，进而导致TAGs的过量积累（图5B），但CSJG对此情况具有逆转效应，包括逆转Dgat基因表达的上调趋势，降低Liplin基因表达。进一步地，高剂量CSJG能够提升Pld1、Plcγ1和Cept1的基因表达水平，这一过程有效促进了DAG的代谢，从而转化为PE和PC。上述结果在蛋白质层面得到了部分验证，具体表现为CSJG增加了PLD1的表达，并减少了DGAT2的表达（5C-D）。同时，CSJG还显著改善了HFHF饮食诱导的NAFLD小鼠肝脏中DAGs、TAGs和磷脂的代谢紊乱（图5E-F）。

图5 NAFLD和CSJG调节HFHF饮食诱导的NAFLD小鼠TAGs合成的潜在因素

此外，研究还针对TAG合成的关键酶与CSJG的活性成分，进行了严谨的分子对接分析（图6A）。结果表明，PLD1和DGAT2与儿茶素没食子酸和大黄酸之间存在显著的高亲和力；同时，CEPT1和LIPIN2则对儿黄素没食子酸盐、甘草素以及木犀草素展现出较高的亲和性（图6B）。通过血浆检测的数据分析，研究还确认了大黄酸、甘草素以及木犀草素在体内可能具有生物活性（图6C）。

图6 分子对接图

结论

该研究探讨了CSJG对NAFLD患者及小鼠的治疗效果。证实了CSJG的抗NAFLD作用主要源于对TAGs合成的有效调节。具体而言，CSJG能够显著减少DGAT2的表达，同时增加PLD1的表达，进而实现肝脏中TAGs水平的有效降低。因此，我们有理由认为，CSJG在临床上具备作为NAFLD治疗候选药物的潜力。

参考文献：

Qian F, Ouyang B, Cai Z, Zhu D, Yu S, Zhao J, Wei N, Wang G, Wang L, Zhang J. Compound Shouwu Jiangzhi Granule regulates triacylglyceride synthesis to alleviate hepatic lipid accumulation. Phytomedicine. 2024 Jul;129:155691. doi: 10.1016/j.phymed.2024.155691