类风湿性关节炎（RA）患者中，约有5%至15%会发展为临床显著的间质性肺病（ILD），其预后较差，诊断后中位生存期为3至8年。随着新型免疫调节和抗纤维化治疗方案的出现，早期识别RA-ILD变得尤为重要。现有研究已识别出多个RA-ILD的风险因素，但这些因素尚不足以临床应用。基质金属蛋白酶（MMPs）在多种炎症性疾病中发挥作用，但其在RA-ILD中的作用尚未完全明确。本研究旨在评估血浆中MMPs的浓度与RA患者中既存和新发ILD的关联性。

本研究在一项多中心、前瞻性队列中进行，涵盖1990年至2020年期间来自欧洲、日本和北美九个国家的RA患者。研究包括两个部分：一是横断面研究，评估既存ILD的患病率；二是队列研究，评估新发ILD的发生率。通过对参与者的医疗记录进行审查，验证ILD的诊断。使用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血浆中MMP-1、MMP-3、MMP-7和MMP-9的浓度，并标准化后按四分位数分类。通过逻辑回归模型和Cox比例风险回归模型，调整RA-ILD的风险因素，评估MMPs与既存和新发ILD的关联性。

研究结果

在2,312名参与者中（88.9%为男性，平均年龄63.8岁），96名患者在注册时被诊断为既存间质性肺病（ILD），占总人数的4.2%。在横断面研究中，发现高浓度的MMP-7与既存RA-ILD显著相关（调整后的比值比为1.67，95%置信区间为1.34-2.09），MMP-9浓度较高也显示出与既存RA-ILD的边缘相关性（调整后的比值比为1.24，95%置信区间为1.00-1.55，P=0.054）。其中，MMP-7浓度最高的四分位数患者中，患既存RA-ILD的几率增加了近四倍（调整后的比值比为3.78，95%置信区间为1.86-7.65），且表现出明显的剂量反应关系（P趋势<0.001）。而MMP-9浓度最高的四分位数患者中，患既存RA-ILD的几率也显著增加（调整后的比值比为1.97，95%置信区间为1.08-3.60）。相比之下，MMP-1和MMP-3浓度与既存RA-ILD无显著相关性。

在前瞻性队列研究中，2,346名无既存ILD的参与者在平均随访7.4±4.5年（总随访时间为17,378人年）期间，有130名（5.5%）发展为新发ILD。高浓度的MMP-7和MMP-9显著增加了新发RA-ILD的风险。具体而言，MMP-7的调整后风险比为1.42（95%置信区间为1.17-1.71），MMP-9的调整后风险比为1.28（95%置信区间为1.06-1.55）。MMP-7浓度最高四分位数的参与者，新发ILD的风险增加了超过两倍（调整后的风险比为2.33，95%置信区间为1.35-4.02），且表现出明显的剂量反应关系（P趋势=0.005）。在15年的随访期间，MMP-7浓度最高四分位数的参与者累积患病风险接近15%，而最低四分位数的累积患病风险仅稍高于5%。

此外，在既存ILD患者中，MMP-9浓度与肺活量（FVC）呈显著负相关（r=-0.30，P=0.005），而MMP-7浓度在具有UIP（常见间质性肺炎）模式的RA-ILD患者中显著较高。MMP-1、MMP-3和MMP-9浓度在不同ILD模式间无显著差异。此外，MMP-7和MMP-9浓度与MUC5B rs35705950启动子变异的存在无显著关联。

基质金属蛋白酶浓度与ILD的相关性

本研究发现，MMP-7和MMP-9浓度较高的RA患者中，既存和新发ILD的风险显著增加。特别是MMP-7，其最高四分位数的患者患病几率和风险增加尤为明显。MMPs可能在RA-ILD的发病机制中发挥重要作用，测量MMPs浓度有望成为RA-ILD风险分层的工具。

原始出处：

Plasma Matrix Metalloproteinase Concentrations and Risk of Interstitial Lung Disease in a Prospective Rheumatoid Arthritis Cohort. Arthritis Rheumatol. 2024 Jul;76(7):1013-1022. doi: 10.1002/art.42812. Epub 2024 Feb 15. PMID: 38268499; PMCID: PMC11213673.