近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了题为“Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC”的3 期国际多中心 MARIPOSA 研究结果。本文并列第一作者是上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜教授，其他中国作者包括哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘宝刚教授、惠州市中心人民医院熊海林教授和吉林省肿瘤医院程颖教授。

图 1 文章封面截图

研究背景

EGFR 突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的常见驱动基因改变之一，约 15-50% 的非鳞状晚期 NSCLC 存在 EGFR 基因的激活突变，其中 85-90% 为外显子 19 缺失（Ex19del）或外显子 21 L858R 突变。目前，奥希替尼作为一种第三代 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），已成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线标准治疗。III 期 FLAURA 试验显示：与一代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼可显著改善患者的无进展生存期。

然而，几乎所有 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者最终都会对第三代 EGFR-TKI 产生耐药性。耐药机制多样且具有多克隆性，约 50% 患者的耐药机制尚不清楚，给后续治疗带来了挑战。因此，需要不断探索新的治疗策略，以期进一步改善一线治疗的临床结果，而不仅仅依赖于 EGFR-TKI 单药治疗。

本研究旨在评估 Amivantamab-Lazertinib 作为 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线治疗，与目前标准治疗奥希替尼进行比较。Amivantamab 是一种具有免疫细胞导向活性的 EGFR-MET 双特异性抗体，具有独特的作用机制，可能有助于克服 EGFR-TKI 耐药。而 Lazertinib 是一种高选择性、中枢神经系统渗透性的第三代 EGFR-TKI，对 EGFR 突变具有选择性。通过评估 Amivantamab-Lazertinib 在 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者中的疗效和安全性，有望为这一人群提供新的高效且可耐受的一线治疗选择，进一步改善预后。

试验设计

这是一项 3 期国际随机对照试验，旨在评估 Amivantamab-Lazertinib 作为 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线治疗，与目前标准治疗奥希替尼进行比较。主要终点为无进展生存期（PFS），关键次要终点是总生存期（OS），其他次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性等。

试验共纳入 1074 名患者，年龄在 18 岁及以上，患有未经治疗的局部晚期或转移性 NSCLC，且存在常见的 EGFR 突变（外显子 19 缺失或 L858R）。患者按 2 : 2 : 1 的比例随机分为三组：Amivantamab-Lazertinib组（开放标签）、奥希替尼单药组（盲法）和 Lazertinib 单药组（盲法，旨在评估治疗方案中各种药物的效应）。随机分组根据 EGFR 突变类型（Ex19del 或 L858R）、亚洲人种（是或否）和脑转移病史（是或否）进行分层。

图 2 MARIPOSA研究设计

试验结果

患者基线数据

从 2020 年 11 月至 2022 年 5 月，共筛选了 1375 例患者，其中 1074 例接受随机分组（429 例患者为 Amivantamab-Lazertinib 组，429 例患者为奥希替尼单药组，216 例患者为 Lazertinib 组）。共计 1062 例患者接受了至少一剂试验治疗。大多数患者为女性、亚裔或白种人，从未吸烟，这大体上代表了 EGFR 突变 NSCLC 患者人群，黑人的代表性不足。各组患者的基线特征均衡。

表1 患者基线特征

疗效分析

中位随访时间为 22.0 个月，Amivantamab-Lazertinib 组和奥希替尼组的中位治疗持续时间分别为 18.5 个月和 18.0 个月。在数据截止日期，Amivantamab-Lazertinib 组 421 名患者中的 230 名（55%）和奥希替尼组 428 名患者中的 213 名（50%）仍在接受指定治疗。

结果显示，Amivantamab-Lazertinib 组的 mPFS 显著长于奥希替尼组（分别为 23.7 个月和 16.6 个月），疾病进展或死亡的风险比为0.70（95% CI, 0.58-0.85; P<0.001）。在Amivantamab-Lazertinib，18 个月和 24 个月时无疾病进展的患者比例分别为 60% 和 48%，而奥希替尼组分别为 48% 和 34%。 Lazertinib 组的 mPFS 为 18.5 个月。 

图 3  PFS和亚组分析

Amivantamab-Lazertinib 组和奥希替尼组的 mOS 均无法估计。在计划的 mOS 分析中，Amivantamab-Lazertinib 组 18 个月和 24 个月的生存率分别为 82% 和 74%，而奥希替尼组分别为 79% 和 69%。Amivantamab-Lazertinib 组和奥希替尼组的死亡风险比为 0.80（95% CI, 0.61-1.05）。

图 4  OS分析

此外，Amivantamab-Lazertinib 组有 86% 的患者出现客观缓解，奥希替尼组为85%。在Amivantamab-Lazertinib 组和奥希替尼组中，分别有 336 例和 314 例患者确认缓解。在确认缓解的患者中，两组的 mDOR 为 25.8 和 16.8个月。

表 2 MARIPOSA研究关键疗效终点

安全性分析

在安全性方面，75% 的 Amivantamab-Lazertinib 组患者和 43% 的奥希替尼组患者报告了 3 级及以上不良事件，其中最常见的是甲沟炎和皮疹。49% 的 Amivantamab-Lazertinib 治疗患者和 33% 的奥希替尼治疗患者报告了严重不良事件。

在 Amivantamab-Lazertinib 组中，350 例患者（83%）报告了导致中断任何试验药物给药的不良事件，249 例患者（59%）报告了导致减少剂量的不良事件，147 例患者（35%）报告了导致停止治疗的不良事件；奥希替尼组的相应数字分别为 165 例（39%）、23 例（5%）和 58 例（14%）。共有 10% 的 Amivantamab-Lazertinib 组患者和 3% 的奥希替尼组患者因不良事件停用所有试验药物。

总的来说，Amivantamab-Lazertinib 组出现更多 3 级及以上不良事件，但主要为 EGFR 相关毒性，总体安全性可控。

表3 安全性分析

结论

与奥希替尼单药相比，Amivantamab-Lazertinib 作为 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线治疗显示出更优的疗效。这一新的治疗方案可能成为该人群的新一线标准选择,有望进一步改善预后。

参考资料：

Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. Published online June 26, 2024. doi:10.1056/NEJMoa2403614