软组织肉瘤(STS)是一种复杂的恶性肿瘤，目前的治疗效果尚不理想，第一线化疗的缓解率通常低于50%，中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)也相对较短，卢比克替定是一种新型的化疗药物，已获批准用于治疗经过铂类化疗后进展的小细胞肺癌，其与另一种药物曲贝替定具有相似的活性，初步研究表明，卢比克替定联合多柔比星在STS患者中具有良好的耐受性和临床活性，该研究是一项1b期临床试验，旨在优化卢比克替定和多柔比星的剂量组合，为随后的随机试验提供依据。

方法

研究纳入了10名18岁以上、有病理学确认的晚期软组织肉瘤(STS)患者，这些患者之前没有接受过蒽环类药物/卢比克替定/曲贝替定化疗，也没有超过2线的化疗，并且没有未控制的严重疾病，包括心肌病，研究采用了3+3的剂量递增设计，共两个剂量水平，每个剂量水平至少治疗6名患者，第1个剂量水平为卢比克替定3.2 mg/m2第一天，多柔比星25 mg/m2第一天；第2个剂量水平为卢比克替定3.2 mg/m2第一天，多柔比星25 mg/m2第一天和第8天，主要研究终点是确定最大耐受剂量(MTD)和后续随机试验的推荐剂量，次要终点包括评估组合的安全性/耐受性，初步抗肿瘤活性，包括根据RECIST 1.1标准评估的ORR、PFS、6个月和12个月的疾病控制率(DCR)，以及2年的总生存期(OS)，安全性评估包括不良事件的发生率、严重程度、与治疗的关系等。

研究结果

在剂量递增阶段，3名患者接受了第1个剂量水平治疗，未出现剂量限制性毒性，随后，3名患者接受了第2个剂量水平治疗，其中1例因严重中性粒细胞减少而未能完成第8天给药，视为剂量限制性毒性，继续治疗3名患者，其中1例出现ALT升高，也视为剂量限制性毒性，所有3例剂量限制性毒性在7天内恢复至1级或更低，患者均继续接受治疗，组合疗法总体耐受性良好，最常见的不良事件包括疲劳、恶心和血液学毒性，未出现4级事件，6例患者出现剂量延迟，3例患者需要减量，没有严重中性粒细胞减少事件，6/10例患者达到部分缓解，包括3例子宫平滑肌肉瘤患者、1例去分化脂肪肉瘤患者、1例粘液样纤维肉瘤患者和1例未分化多形肉瘤患者，3例患者达到疾病稳定，1例子宫平滑肌肉瘤患者在首次评估时出现疾病进展，中位至缓解时间为2.66个月，8/10例患者在6个月时无进展生存，4/10例患者在12个月时无进展生存，1例患者在18个月时无进展生存，3例患者在数据截止时仍继续治疗，中位PFS估计为16.5个月(95%CI 6.0-ND)，基于研究结果，推荐第1个剂量水平(卢比克替定3.2 mg/m2和多柔比星25 mg/m2每3周一次)为后续随机试验的剂量。

结论

卢比克替定3.2 mg/m2和多柔比星25 mg/m2每3周一次的剂量组合在晚期软组织肉瘤患者中显示出良好的安全性和耐受性，在多种组织类型的晚期软组织肉瘤中，该剂量组合显示出初步的抗肿瘤活性，包括子宫平滑肌肉瘤、去分化脂肪肉瘤、未分化多形肉瘤、粘液样纤维肉瘤等，客观缓解率为60%，中位治疗时间为11.7个月，中位PFS为16.5个月，研究结果支持正在进行中的子宫平滑肌肉瘤患者的2期随机对照试验，该试验将比较卢比克替定/多柔比星与多柔比星单药治疗的疗效，虽然该研究样本量较小，但结果令人鼓舞，支持进一步开展更大样本量的2期和3期临床试验，以验证卢比克替定/多柔比星组合的疗效和安全性。

原始出处

Gregory M. Cote, Candace L. Haddox, Edwin Choy, Priscilla A. Merriam, Emanuele Mazzola, Vinayak Venkataraman, Thierry Alcindor, Andrew J. Wagner, George D. Demetri, Suzanne George; Safety And Efficacy Of Combination Lurbinectedin Plus Doxorubicin From A Phase 1b Trial In Patients With Advanced/Metastatic Soft Tissue Sarcoma. Clin Cancer Res 2024.