腔面型乳腺癌(雌/孕激素受体阳性、HER2阴性)约占所有乳腺癌的2/3，是最常见的乳腺癌类型。尽管内分泌治疗一定程度上改善了腔面型乳腺癌的预后，仍有相当一部分患者会出现内分泌耐药和复发转移。深入解析腔面型乳腺癌的异质性有助于制订精准治疗策略。现有的临床分期系统或预后模型并不能准确反映腔面型乳腺癌的生物学特征并指导精准治疗，因此，有必要对腔面型乳腺癌的分子本质进行系统性探索。

2023年9月28日(当地时间)，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏、江一舟教授团队，与复旦大学生命科学学院和人类表型组研究院、上海市生物医药技术研究院研究团队合作，于国际知名期刊Nature Genetics发表题为“Molecular classification of hormone receptor-positive HER2-negative breast cancer”的研究论文。该研究绘制出了腔面型乳腺癌多组学图谱，并提出基于腔面型乳腺癌“复旦四分型”的精准治疗策略，为乳腺癌的精准治疗提供了新思路。

首提腔面型乳腺癌“复旦四分型”，开拓精准治疗新模式

 研究人员对复旦大学附属肿瘤医院2009至2016年间579例腔面型乳腺癌患者的原发肿瘤组织和血液标本进行研究，绘制出大规模腔面型乳腺癌队列多组学图谱。通过对基因组、转录组、代谢组和蛋白组的深入分析，研究团队运用相似性网络融合(SNF)算法，将腔面型乳腺癌精准分类，并根据分子特征命名为4个不同的亚型：经典腔面型(SNF1)、免疫调节型(SNF2)、增殖型(SNF3)、受体酪氨酸激酶(RTK)驱动型(SNF4)。其中：

•经典腔面型(SNF1)：雌激素信号通路激活，预后较好，患者对内分泌治疗敏感；

•免疫调节型(SNF2)：TP53突变率较高，免疫细胞丰富，患者可能从免疫检查点抑制剂中获益；

•增殖型(SNF3)：有较高的增殖指数，以细胞周期信号通路活化、染色体高度不稳定为特征，患者对阿贝西利等CDK4/6抑制剂或奥拉帕利等PARP抑制剂敏感；

•RTK驱动型(SNF4)：RTK信号传导通路激活，预后较差，患者可能获益于索拉非尼等RTK抑制剂。

进一步，研究者通过腔面型乳腺癌患者来源类器官、回顾性真实世界队列，论证了“复旦四分型”精准治疗的有效性。

人工智能结合数字病理，实现分型临床检测

由于高昂的经济与时间成本，多组学分型在临床上的应用是既往研究中公认的瓶颈。为了将分子分型在临床实践中顺利开展，研究者采用人工智能神经网络模型，构建了一种基于数字病理H&E切片预测“复旦四分型”的系统，可以根据腔面型乳腺癌患者的病理切片快速准确地识别其对应的分型。这套人工智能分型模型可以实现在临床上对分子分型进行快速准确鉴别。

基于“复旦四分型”方案，全面启动临床试验

基于上述研究结果，邵志敏授带领复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌多学科团队启动了多项针对腔面型乳腺癌的精准治疗临床试验，在进一步验证“分型精准”策略的同时尽快让研究成果惠及患者。针对早期和局部晚期患者，研究团队设计了一项以腔面型乳腺癌“复旦分型”为指导的精准新辅助治疗平台型临床研究(FASCINATE-N)，旨在探索精准治疗下最快缩小肿瘤的方案，为不适合手术的患者提供手术机会。针对晚期腔面型乳腺癌患者，团队则面向不同亚型设计了多个临床试验，如ENIGMA临床试验专注于“免疫调节型”，旨在为晚期患者提供更合适、更精准的治疗选择。

 

该研究为实现腔面型乳腺癌精准治疗的临床实践奠定了重要基础，也为乳腺癌领域的未来研究和临床实践指明了方向。 

注：文中插图源于 Nature Genetics

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41588-023-01507-7