AM（IF=32）| 苏州大学殷黎晨团队制备氟化小尺寸纳米胶囊，实现siRNA口服递送治疗炎性疾病
时间：2023-01-08 21:01:37 热度：37.1℃ 作者：网络
siRNA的口服给药为需定期注射疾病的治疗提供了一种新方式。然而，多重胃肠道和全身屏障往往导致siRNA的口服吸收效率低、生物利用度低。相关技术的缺乏阻碍了siRNA口服递送的临床应用。
2022年12月27日，苏州大学殷黎晨团队在Advanced Materials 在线发表题为“Oral Delivery of siRNA Using Fluorinated, Small-Sized Nanocapsules toward Anti-Inflammation Treatment”的研究论文，该研究开发了小尺寸氟化纳米胶囊（F-NCs）实现TNF-α siRNA的高效口服递送以应用于抗炎治疗。NCs具有二硫键交联的壳层结构，因此在胃肠道中具有很强的稳定性。
由于其尺寸小（30 nm）和碳氟化合物辅助排斥粘蛋白吸附，性能最佳的F3-NCs表现出优异的粘液渗透和肠转运能力，且不损害肠道紧密连接，相对于静脉注射具有20.4%的口服生物利用度。二硫键交联剂可以在靶细胞内裂解，促使NC解离和siRNA释放，从而增强TNF-α沉默效率。在急性和慢性炎症的小鼠模型中，口服F3-NCs引起有效的TNF-α沉默和显著的抗炎效果。因此，该研究为口服siRNA递送提供了一种变革性策略，具备优良的抗炎治疗应用前景。
小干扰RNA（siRNA）介导的基因沉默是一种有希望的疾病治疗模式，在抑制疾病相关基因mRNA水平的异常表达方面具备高效性和特异性。与注射给药相比，siRNA的口服给药具有深远的临床潜力，尤其在重复给药时其具备方便、令人满意的患者依从性和低感染风险等优点。虽然已经开发了各种纳米载体来实现全身给药介导体内siRNA的有效递送，但口服siRNA递送的成功仍受到多种生理障碍的挑战。迄今为止，口服siRNA递送系统尚未实现临床转化。
口服siRNA传递的第一个障碍是恶劣的胃肠（GI）环境，该环境使纳米载体和负载的siRNA不稳定。siRNA和阳离子递送材料之间的静电相互作用是siRNA包封的主要驱动力，但其在胃腔中酸性pH的影响下显著降低，导致纳米载体的解离和siRNA有效载荷的降解。第二个屏障是肠上皮细胞上覆盖着厚厚的粘液层构成吸收屏障。纳米载体需要高效穿透粘液层并在被吸收进入体循环之前穿过上皮细胞层。连续分泌的粘液主要由带负电荷的粘蛋白单体组成，这些粘蛋白单体交联形成平均网孔间距约为100纳米的网状过滤结构。
常用的siRNA递送载体通常具有表面正电荷和约为100纳米的流体动力学直径，因此极易被粘液层捕获并被粘膜纤毛快速清除，故不能有效渗透粘液。用高密度聚乙二醇（PEG）对纳米载体进行表面修饰是增强粘液层渗透的开创性方法，PEG产生的亲水性表面能够屏蔽正电荷并减少与粘蛋白的静电相互作用。然而，致密的PEG层同时也阻碍了纳米载体与细胞膜的相互作用，损害肠上皮细胞的吸收效率和靶细胞中的转染效率，使口服siRNA递送面临严重困境。第三个屏障与靶细胞中的转染屏障有关。递送载体常面临胞内屏障的阻碍，包括溶酶体的截留和胞质溶胶中无效的药物释放。尚缺乏能够完全解决上述障碍的纳米载体，使得口服siRNA的临床应用需求未能得到满足。
F-NCs实现有效的粘液渗透和肠道吸收（摘自Advanced Materials ）
该研究开发了具有所需胃肠道稳定性和有效肠道吸收的小尺寸氟化纳米胶囊（F-NCs），以介导用于抗炎治疗的肿瘤坏死因子α（TNF-α）siRNA口服给药。TNF-α是炎症发生和发展过程中最重要的促炎细胞因子。尽管针对TNF-α的单克隆抗体已被广泛用于治疗炎性疾病，但通常存在高成本、抗体耐药性和不良副作用等缺点。因此，非常需要具有低免疫原性和低耐药发生率的TNF-α siRNA进行炎性疾病治疗。
该研究通过原位自由基界面聚合制备具有小尺寸（~30 nm）和碳氟化合物修饰的二硫化物交联的NCs壳层结构。可逆交联的外壳赋予了NCs在胃肠道转运过程中的高稳定性，同时促进了巨噬细胞中胞质siRNA的释放，以实现有效的TNF-α沉默。氟碳化合物独特的疏水性和疏油性不仅能抵抗粘蛋白糖蛋白的吸附来加强粘液穿透，还能促进NCs跨细胞膜转运以实现肠细胞吸收和巨噬细胞转染。此外，纳米细胞的小尺寸（约30纳米）也有助于粘液层的扩散运动。通过上述结构设计，F-NCs可以巧妙地协调胃肠道转运、粘液渗透、上皮吸收和巨噬细胞转染的过程，与静脉注射相比，实现了20.4%的相对口服生物利用度增强，并在急性炎症（急性肝功能衰竭、急性肾损伤、急性胰腺炎）和慢性炎症（类风湿性关节炎）的鼠模型中表现出显著的抗炎功效。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202206821
