脑膜瘤是最常见的颅内肿瘤，世界卫生组织（WHO）分类区分了三种等级的恶性肿瘤。对症状性肿瘤治疗的中流砥柱是针对具有不利临床行为或更高级别组织学和分子特征的特定病例的放疗手术。尽管最近脑膜瘤的分子理解取得了进展，现代诊断方法也出现了，如下一代测序和DNA甲基化分析，但替代的系统治疗方案仍然是实验性的。目前，这些方法只取得了适度的成功，因此没有定义护理标准。仍然迫切需要有效的脑膜瘤治疗方案，而这些方案无法通过手术和放疗来控制。

鉴于T细胞免疫疗法在其他肿瘤实体中的疗效和安全性，免疫疗法也可能是治疗脑膜瘤的一种有前途的方法。此外，脑膜瘤由颈外动脉的血管分支提供，外颈动脉不受血脑屏障的影响，因此免疫细胞浸润。然而，可操作的T细胞抗原作为抗原特异性免疫治疗的基础，在脑膜瘤中基本上不为人知。

2023年6月27日发表在ACTA NEUROPATHOLOGICA的文章使用免疫亲和力纯化和质谱法（LC-MS/MS）绘制了人类白细胞抗原（HLA）肽酶，以提供自然呈现的T细胞抗原的综合地图集。脑膜瘤专属抗原在T细胞免疫原性测试中具有功能特征，并为基于T细胞的免疫治疗提供了一套可操作的目标。

HLA配体分析

研究人员收集并冷冻了在苏黎世大学医院神经外科手术期间33名组织学确诊脑膜瘤（22名世卫组织一级、9名世卫组织二级和2名世卫组织三级）患者的原发组织。通过使用LC-MS/MS对自然呈现的免疫肽酶进行深入分析，为脑膜瘤提供了T细胞抗原图谱。候选目标抗原是根据使用广泛的正常组织免疫肽组的比较方法选择的。

这是首次描述了HLA I类和II类的脑膜瘤专属抗原。通过体外T细胞启动试验显示其免疫原性，进一步对顶级靶点进行了功能表征。内部良性HLA肽酶数据库与9个自体无肿瘤硬脑膜样本和33个脑膜瘤标本相辅相成，确定了专门在这个肿瘤实体中发现的新靶点。对这些新型候选抗原子集的功能测试表明，抗原特异性T细胞反应的诱导表明它们具有基于T细胞的免疫治疗的潜力。

这项研究不仅是对脑膜瘤中T细胞抗原的首次描述，而且还提供了可操作的目标，可以进一步用于翻译到临床环境中。这些结果有可能有助于在无法手术或复发性脑膜瘤患者中开发新的治疗方法。通过阐明脑膜瘤的自然抗原景观，本文揭示了可用于增强或指导特定抗肿瘤T细胞反应的肿瘤相关抗原和肽，例如，通过结合免疫检查点封锁和肽疫苗接种或收养细胞方法。

联合治疗方法也可以想象用于正在进行的临床试验，调查不同的免疫检查点抑制剂，如尼沃单抗、阿韦鲁单抗或佩布罗利珠单抗（NCT03016091、NCT03267836、NCT03279692和NCT03173950），或尼沃单抗和伊匹单抗的组合（NCT02648997）。这些试验凸显了正在进行的努力，评估有意义的抗肿瘤T细胞反应，将其作为脑膜瘤患者有吸引力的治疗选择。

 

原文出处

Medici, G., Freudenmann, L.K., Velz, J. et al. A T-cell antigen atlas for meningioma: novel options for immunotherapy. Acta Neuropathol 146, 173–190 (2023). https://doi.org/10.1007/s00401-023-02605-w