纳苏-哈科拉病（NHD），也称为多囊性脂膜性骨增生，伴有硬化性白质脑病，是一种罕见的常染色体隐性疾病，主要特征是进行性先兆性痴呆和骨囊肿。全球报告了大约200例NHD病例，主要是在日本和芬兰，意大利也报告了少量的病例。

在临床上，NHD患者主要表现为复发性病理性骨折，在生命的第四个十年伴有额叶综合征和进行性痴呆。在病理上，NHD患者的大脑表现为广泛的脱髓鞘、星形胶质细胞形成、轴突损失、轴突球体积聚、钙化以及额叶、颞叶和基底神经节白质中的小胶质细胞激活，也有报道出现皮层淀粉样蛋白沉积（Aβ）和局灶性新皮层神经原纤维。

NHD是由髓样细胞上表达受体2（TREM2）或TYRO蛋白酪氨酸激酶结合蛋白(TYROBP)，也称为dnax活化蛋白12 （DAP12）基因的纯合致病性突变引起的。在TREM2或DAP12基因中发现了17个纯合子致病性突变，预计这些突变会导致功能丧失，并导致类似的疾病表型。最近，TREM2中的错义杂合变异体与晚发性阿尔茨海默病（AD）和额颞叶痴呆的风险有关。因此，了解TREM2基因变异的功能影响对许多痴呆症具有重要意义。

TREM2是一种先天免疫受体，由成人大脑中的小胶质细胞表达，包括外周巨噬细胞和中枢神经系统（CNS）的小胶质细胞。TREM2是一种I型跨膜糖蛋白，具有细胞外v型免疫球蛋白（Ig）外畴、连接柄、跨膜区和c端尾。在细胞表面，TREM2受体信号通过与受体蛋白DAP12结合发生，DAP12与TREM2的跨膜结构域相互作用。

TREM2受体已被证明可以结合细菌成分、阴离子和两性离子脂质和髓磷脂；然而，其内源性配体仍然不明确。TREM2/DAP12复合体的激活介导蛋白酪氨酸激酶Syk的募集，导致下游介质如PLC-γ、PI3K和Vav2/3的磷酸化，从而导致mTOR和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）介导的下游信号传导。这些细胞内信号促进巨噬细胞/小胶质细胞的存活、扩散、吞噬作用、突触消除、细胞代谢和自噬。

TREM2外结构域的蛋白水解裂解和/或选择性剪接的TREM2转录物的翻译负责产生在脑脊液（CSF）中检测到的可溶性受体（sTREM2）。一些引起NHD的TREM2错义突变可能会影响TREM2蛋白的折叠和稳定性，但疾病期间的细胞机制和通路失调仍不清楚。

尽管预测了TREM2中NHD突变的功能丧失效应，但TREM2缺陷的小鼠模型未能捕捉到NHD的关键病理方面。因此，对NHD突变对中枢神经系统的病理影响的理解和我们开发新疗法的能力方面，仍然存在一个关键的差距。

2023年4月28日发表在ACTA NEUROPATHOLOGICA的文章，研究了TREM2中罕见的功能缺失突变对小胶质细胞功能的影响和纯合停止增益TREM2突变（p.Q33X）导致NHD的机制。研究人员从两个受NHD影响的家族中提取巨噬细胞和人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的小胶质样细胞（iMGLs）。iPSC衍生iMGLs由两个NHD家族生成：三个纯合TREM2 p.Q33X突变携带者（称为NHD），两个杂合突变携带者，一个相关的非携带者和两个不相关的非携带者。

两个NHD家族的TREM2 p.Q33X变异

三个受影响的个体是TREM2 p.Q33X突变的纯合子，两个未受影响的杂合子TREM2 p.Q33X父母，一个健康的兄弟姐妹是野生型等位基因（TREM2 WT）的纯合子，以及两个无关的对照（TREM2 WT）。TREM2 p.Q33X引入一个早期终止密码子，并受到无义介导的衰变的影响；因此，没有TREM2蛋白产物。

通过TREM2 p.Q33X突变的转录谱分析和功能分析可以得出，与对照组相比，NHD患者的iMGL表现出溶酶体功能障碍、胆固醇基因下调和脂滴减少，导致溶酶体功能、脂质代谢和小胶质细胞激活失调，这些表型在NHD患者的脑组织中重现。

最后，NHD iMGLs显示有缺陷的激活和HLA抗原呈现，研究人员通过mTOR依赖和独立的途径增强溶酶体生物发生，恢复了这种有缺陷的激活和脂滴含量，发现以mtor依赖或独立的方式靶向溶酶体功能障碍可以挽救由TREM2突变引起的溶酶体、脂质和激活状态缺陷。

在NHD患者的死后脑组织中，也观察到溶酶体基因表达的改变，如与溶酶体酸化（ATP6AP2）和伴侣介导自噬（LAMP2）有关的基因表达减少，以及脂滴的减少，从而在体内密切概括了体外iMGLs中观察到的表型。

研究提供了第一个细胞和分子证据，证明小胶质细胞中的TREM2 p.Q33X突变导致溶酶体功能缺陷，并且针对溶酶体生物生成的化合物恢复了一些NHD微胶质细胞缺陷。更好地了解NHD中微胶质脂质代谢和溶酶体机制是如何改变的，以及这些缺陷如何影响小胶质细胞的激活，可以为NHD和其他神经退行性疾病的潜在机制提供新的见解。

原始出处

Filipello, F., You, SF., Mirfakhar, F.S. et al. Defects in lysosomal function and lipid metabolism in human microglia harboring a TREM2 loss of function mutation. Acta Neuropathol (2023). https://doi.org/10.1007/s00401-023-02568-y